[發(fā)明專利]一種利伐沙班的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410176210.6
• 申請(qǐng)日: 2014-04-28
• 公開（公告）號(hào): CN103951661B
• 公開（公告）日: 2017-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉小紅;宋興昌;張愛華;吳云登
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京斯貝源醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/14
• 分類號(hào): C07D413/14
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司32218
• 代理人: 徐冬濤,呂鵬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班(化學(xué)名為：5-氯-N-{[2-氧代-3-[4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺)的合成方法。

背景技術(shù)

利伐沙班(rivaroxaban,BAY5927939,商品名:Xarelto)，國(guó)內(nèi)藥品名稱為拜瑞妥，化學(xué)名為：5-氯-N-{[2-氧代-3-[4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺，用于預(yù)防成年患者髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成。同時(shí)在靜脈血栓患者的二級(jí)預(yù)防、治療心房顫動(dòng)和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥等領(lǐng)域有一定的治療效果。

目前臨床上可使用的抗凝藥物包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)、低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、維生素K拮抗劑華法林(warfarin)以及戊多糖磺達(dá)肝素鈉(fondaparinux,Arixtra)。

肝素類物質(zhì)通過與各種血凝級(jí)聯(lián)相關(guān)因子相互作用產(chǎn)生抗凝血效應(yīng)，臨床上主要用于短期預(yù)防血栓形成肝素類物質(zhì)還常被限用于住院患者或短期(≤2wk)預(yù)防靜脈血栓栓塞性事件)。鑒于市場(chǎng)機(jī)會(huì)較大和現(xiàn)有藥物各有缺陷，制藥公司對(duì)新型抗凝血藥物研究與開發(fā)的關(guān)注和投人已明顯加大。當(dāng)然，這些抗凝血新藥的療效應(yīng)至少相當(dāng)于現(xiàn)有藥物，但安全性必須得到改善，特別是需降低出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)給藥方案簡(jiǎn)便(如能口服等)。

由于Xa因子是一種凝血酶形成所必需的凝血因子直接凝血酶抑制劑，研究Xa因子抑制劑對(duì)研究抗凝血藥起到關(guān)鍵性作用。口服的選擇性活化Xa因子抑制劑中備受關(guān)注成員是阿哌沙班(Apixaban，商品名Eliquis)，達(dá)比加群、利伐沙班三個(gè)新型口服抗凝劑。在歐洲批準(zhǔn)的這三種口服抗凝劑中，與目前骨科手術(shù)后預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案依諾肝素相比，利伐沙班和阿哌沙班分別在RECORD試驗(yàn)和ADVANCE試驗(yàn)中突顯優(yōu)勢(shì)。專家表示，把這些試驗(yàn)的結(jié)果并排來看，利伐沙班的療效顯得更好。

利伐沙班由拜耳和強(qiáng)生公司聯(lián)合研發(fā)。該藥是通過高通量篩選得到的高效唑烷酮類FXa抑制劑作為先導(dǎo)化合物，再?gòu)难苌鷥?yōu)化得到的一系列唑烷酮類化合物中篩選，最后經(jīng)藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等考察而成為臨床候選物。目前已通過Ⅲ期臨床，于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)。現(xiàn)已在包括中國(guó)在內(nèi)的29個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市，用于預(yù)防成年患者髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成。理論上，安全性優(yōu)于以往所有的抗凝劑。2011年7月經(jīng)過美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，同時(shí)在靜脈血栓患者的二級(jí)預(yù)防、治療心房顫動(dòng)和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥等領(lǐng)域有一定的治療效果。利伐沙班通過高選擇性直接抑制Xa因子達(dá)到抗凝血作用，與傳統(tǒng)抗凝血藥物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特點(diǎn)。

目前合成利伐沙班的路線文獻(xiàn)有40條，現(xiàn)對(duì)主要的8條合成路線概述如下：WO2013053739A1，US7157456和US7351823三篇專利均涉及重要中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(中間體3)。WO2013053739A1(路線如式1)專利以4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮和(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經(jīng)取代，環(huán)合，消去，成鹽，最后取代而得目標(biāo)產(chǎn)物，該路線主要是對(duì)中間體進(jìn)行了純化；US7157456專利由于直接使用反應(yīng)得到的中間體3進(jìn)行反應(yīng)，得到的目標(biāo)產(chǎn)物純度低，最終使用柱層析進(jìn)行純化，不宜用于工業(yè)化生產(chǎn)，US7351823則是將中間體3和無機(jī)酸成鹽純化后再往下反應(yīng)，雖然目標(biāo)產(chǎn)物純度有一定的改善，但終產(chǎn)物的最佳純度不到94％，依然不符合藥物純度的要求，WO2013053739A1專利正是基于此，對(duì)中間體3進(jìn)行了純化，純化方法是經(jīng)得到的中間體3用有機(jī)酸(草酸，丙二酸)，先成鹽，而后進(jìn)行反應(yīng)，通過嘗試系列酸的成鹽后再反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)純化后純度可達(dá)到99.9％以上的要求，且控制了部分雜質(zhì)的產(chǎn)生。此路線不足之處在于反應(yīng)中用到原料CDI，此原料由于會(huì)分解，反應(yīng)中不易控制，最后一步取代很有可能會(huì)產(chǎn)生二取代的雜質(zhì)。