[發明專利]一種利伐沙班的制備方法

有效

• 申請號: 201410176210.6
• 申請日: 2014-04-28
• 公開（公告）號: CN103951661B
• 公開（公告）日: 2017-06-23
• 發明（設計）人: 劉小紅;宋興昌;張愛華;吳云登
• 申請（專利權）人: 南京斯貝源醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司32218
• 代理人: 徐冬濤,呂鵬濤

1.一種利伐沙班的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：

其中，化合物6與二碳酸二叔丁酯在催化劑作用下于105-120℃以及反應溶劑甲苯存在下反應，得到化合物7，所述催化劑選自甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉，化合物6與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1～3；化合物7與甲胺溶液在醇溶劑中反應，反應后用酸酸化，得到化合物8；其中HX為酸。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于化合物2與化合物3在醇溶劑中反應，得到化合物4；所述醇溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇中的一種或幾種；其反應溫度為40-85℃；化合物2與化合物3的摩爾比為1:1.1-1.6。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于化合物4先與堿作用成碳正離子，再與化合物5在強極性溶劑中反應，得到化合物6；所述強極性溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、1,4-二氧六環中的一種。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于在合成化合物6的反應中，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于在合成化合物6的反應中，化合物4先與堿溶液在20-70℃下作用成碳正離子，其反應溶劑選自二氯甲烷、正己烷中的一種或幾種；所述碳正離子與化合物5的反應溫度為70-110℃。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于在合成化合物8的反應中，所述醇溶劑選自甲醇或乙醇，其反應溫度為30-80℃，所述酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、草酸、丙二酸、蟻酸中的一種，用酸酸化至pH值2-3。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于化合物8在堿作用下游離后，與化合物9反應，得到化合物1；其中堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或胺類有機堿，且堿與化合物8的用量摩爾比范圍為1:1至2:1；與化合物9反應時的溶劑選自甲苯、四氫呋喃，反應溫度為40-60℃。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于化合物8在堿液和有機溶劑中游離，然后在溶劑中與化合物9反應制備化合物1；其中堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺。