[發(fā)明專利]一種混旋丹參素冰片酯的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410175950.8
• 申請日: 2014-04-29
• 公開（公告）號: CN104030923A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設計）人: 鄭曉暉;白亞軍;張群正;南葉飛;秦方剛;劉佩;方佳成
• 申請（專利權）人: 西北大學;西安石油大學
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C67/327;C07C67/31;C07C69/63;C07C67/14
• 代理公司: 西安恒泰知識產(chǎn)權代理事務所 61216
• 代理人: 史玫

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種可用于治療或防治心腦血管疾病的藥物——丹參素冰片酯的合成方法。

背景技術

混旋丹參素冰片酯，化學名為(±)-3′,4′-二羥基苯基-2-羥基丙酸冰片酯，是根據(jù)藥物藥效團拼合原理及中藥方劑理論中“君-使對藥”的配伍原則，將“君藥”丹參的有效成分丹參素和“使藥”冰片以酯鍵的形式結合設計而成的。丹參素冰片酯具有抗動脈粥樣硬化，抗心腦缺血，降低血壓、改善心臟舒張功能等作用。

中國專利申請(公開號：CN1868998A)公開了一種由原兒茶醛與乙酰甘氨酸反應得到2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮，經(jīng)開環(huán)得到(3,4-二乙酰氧基芐叉基)-N-乙酰基丙烯酸，再水解得到β-(3,4-二羥基苯基)丙酮酸，用鋅汞齊還原得到混旋丹參素，再與冰片酯化得到丹參素冰片酯。共5步反應，總產(chǎn)率較低，約為12％，其中使用鋅汞齊作為還原劑，環(huán)境污染大，不易工業(yè)化生產(chǎn)。

中國專利申請(公開號：CN103570546A)在中國專利申請(公開號：CN1868998A)的基礎上，改良工藝過程，用β-(3,4-二羥基苯基)丙酮酸與冰片在固體超強酸(S₂O₈^2-/ZrO₂)、鹽酸、鋅汞齊的存在下，“一鍋法”得到丹參素冰片酯。共3步反應，總收率在1.2-22.1％之間，收率較之前有所提高，但仍使用鋅汞齊作為還原劑，環(huán)境污染大，不易工業(yè)化生產(chǎn)。其他合成方法，如張群正等(β-(3,4-二羥基苯基)-α-羥基丙酸異丙酯/冰片酯合成研究，有機化學，有機化學,2009,29(9),1466-1469.)以3,4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)芐基保護、Darzens環(huán)氧化、Lewis酸開環(huán)、NaBH₄還原、催化加氫脫保護得到丹參素冰片酯。合成路線較長，反應條件苛刻，產(chǎn)率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；鄭曉暉課題組(Improved?Process?for?Pilot-Scale?Synthesis?of?Danshensu(±)-DSS)and?Its?Enantiomer?Derivatives，Org.Process?Res.Dev.，DOI:10.1021/op4002593)在中國專利申請(公開號：CN1583710A)的基礎上，優(yōu)化合成工藝，用雷尼鎳還原β-(3,4-二羥基苯基)丙酮酸冰片酯得到丹參素冰片酯，共4步反應，總收率達到47.5％。工藝污染小，較為適合工業(yè)生產(chǎn)。該方法鑒于工業(yè)成本問題，產(chǎn)率仍有待提高。

發(fā)明內容

針對現(xiàn)有技術存在的缺陷或不足，本發(fā)明的目的在于提供一種原材料廉價易得，路線短，產(chǎn)率、純度較高的混旋丹參素冰片酯的合成方法。

為此，本發(fā)明提供的混旋丹參素冰片酯的合成方法包括：

反應(1)：鹵代芐與原兒茶醛反應制備3,4-二芐氧基苯甲醛，所述鹵化芐為溴化芐或氯化芐；

反應(2)：3,4-二芐氧基苯甲醛與氯乙酸冰片酯經(jīng)Darzens環(huán)氧化反應得到3-(3,4-二芐氧基苯基)環(huán)氧丙酸冰片酯；

反應(3)：在催化劑和氫氣存在條件下，3-(3,4-二芐氧基苯基)環(huán)氧丙酸冰片酯開環(huán)同時脫芐基得丹參素冰片酯。

優(yōu)選的，所述反應(1)在第一有機溶劑中和堿性條件下進行，且反應(1)在20-150℃條件下進行，所述第一有機溶劑為四氫呋喃、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜中的一種或兩種以上的組合。

優(yōu)選的，所述反應(1)中原兒茶醛與氯化芐的物質的量比為1：(2～5)。

優(yōu)選的，所述反應(2)在第二有機溶劑中和堿性條件下進行，且所述反應(2)在0-50℃下進行；所述第二有機溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜中一種或兩種以上的組合。

優(yōu)選的，將所述氯乙酸冰片酯和3,4-二芐氧基苯甲醛同時溶于第二有機溶劑中并滴加入反應體系中。

優(yōu)選的，所述反應(2)中的堿為氫化鋰、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰和戊醇鋰中的一種或兩種以上的組合物。

優(yōu)選的，所述反應(2)中的氯乙酸冰片酯與3,4-二芐氧基苯甲醛的物質的量之比為1:(1～3)。