[發明專利]異喹啉磺胺衍生物及其藥物組合物和制藥用途

有效

• 申請號: 201410175401.0
• 申請日: 2014-04-28
• 公開（公告）號: CN105085478B
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發明（設計）人: 吳凌云;姚元山;陳兆國;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 南京明德新藥研發股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/551;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/08;A61P27/06;A61P9/12
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦

本發明公開了一類作為RHO激酶抑制劑的異喹啉磺胺衍生物及其藥物組合物，并涉及其制藥用途。具體地，本發明涉及式(I)或(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。

技術領域

本發明涉及一類作為RHO激酶抑制劑的異喹啉磺胺衍生物及其藥物組合物，并涉及其制藥用途。具體地，本發明涉及式(I)或(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。

背景技術

法舒地爾是一種具有廣泛藥理作用的新型藥物，為RHO激酶抑制物，通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內皮細胞的張力，改善腦組織微循環，不產生和加重腦的盜血，同時可拮抗炎性因子，保護神經抗凋亡，促進神經再生。本結果表明鹽酸法舒地爾對促進神經功能的恢復，減輕臨床癥狀，減少病殘率有一定療效。因此對于在基層由于受經濟條件的制約以及對疾病認識程度，超早期溶栓治療不能實現，但為減少疾病的進一步進展，在治療時間窗內重建局部血循環顯得至關重要，而鹽酸法舒地爾具有對缺血性腦血管病的顯著神經保護和治療作用，值得在臨床尤其是基層的使用，減少致殘率，提高生活質量。

WO2004106325公開了一類化合物，屬于法舒地爾的前藥，其結構通式如式(B-Ⅰ)所示：

盡管現有技術中存在上述化合物可作為RHO激酶抑制劑，但是它們在活性、溶解性、藥代動力學、成藥性的等方面有待改進。

發明內容

本發明的目的在于提供式(I)或(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，

其特征是，

R₁、R₂分別獨立地選自R₃C(＝O)O-、(R₄O)₂P(＝O)O-；

R₃選自C_1-6烷基、(R₅)(R₆)N-、R₇O-、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基；

R₄、R₅、R₆、R₇分別獨立地選自選自H或C_1-3烷基；

所述C_1-6烷基、C_1-3烷基任選地被R₀₁所取代；

R₀₁選自F、Cl、Br、I、OH、NH₂，R₀₁的數目為1、2或3。

本發明的一個方案中，上述R₃選自丙基、丁基、二甲氨基；

本發明的一個方案中上述R₃選自異丙基、叔丁基、二甲氨基。

本發明的一個方案中，上述R₁、R₂分別獨立地選自

本發明的一個方案中，上述藥學上可接受的鹽如(Ⅲ)或(Ⅳ)所示：

其中，X選自無機酸或有機酸。

本發明的一個方案中，上述的X選自三氟甲磺酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等、乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、氨基酸或葡糖醛酸。

本發明的一個方案中上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：