[發(fā)明專利]一種胰島素的脂質(zhì)復(fù)合物及其制備方法和制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410174195.1
• 申請日: 2011-07-14
• 公開（公告）號: CN104001159A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉玉玲;宋智慧;周翠萍;李琳;王洪亮;夏學(xué)軍;汪仁蕓;董武軍;金篤嘉
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K47/24;A61K9/127;A61K9/08;A61P3/10
• 代理公司: 北京三高永信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 滕一斌

本申請是中國專利申請201180002259.4的分案申請，原申請的申請日為2011年07月14日，發(fā)明名稱為一種胰島素的脂質(zhì)復(fù)合物及其制備方法和制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種胰島素脂質(zhì)復(fù)合物及其制備方法，還涉及包含胰島素脂質(zhì)復(fù)合物的油溶液及其在制備緩釋注射劑和非注射給藥途徑制劑中的用途，又涉及包含胰島素脂質(zhì)復(fù)合物的新型囊泡(脂質(zhì)體)及其在制備非注射給藥途徑制劑中的用途，屬醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

1、脂質(zhì)復(fù)合物研究進展及背景介紹

1.1復(fù)合物的構(gòu)造特點及形成機制

磷脂復(fù)合物是由意大利學(xué)者Bombardelli在研究脂質(zhì)體時發(fā)現(xiàn)的，早期磷脂復(fù)合物研究涉及的藥物大多是含有酚羥基的黃酮或多酚類成分，后期更多的研究證實，除酚羥基外，一些醇羥基、酰胺基或羰基等極性基團均有可能與磷脂或其他脂質(zhì)材料(如膽固醇、膽酸鈉等)的親水端通過分子間氫鍵或范德華力等相互作用形成復(fù)合物球狀體。不論是親水性藥物還是親脂性藥物，只要含有能復(fù)合的極性基團，都可形成脂質(zhì)復(fù)合物。脂質(zhì)復(fù)合物的形成，可顯著提高藥物親脂性和油溶性。

如附圖2所示，磷脂復(fù)合物的組成、結(jié)構(gòu)與同樣由磷脂構(gòu)成的囊泡(又稱脂質(zhì)體)在構(gòu)造上明顯不同。脂質(zhì)體是磷脂分子的親水端向外、疏水端向內(nèi)形成的雙分子膜圍成的囊泡結(jié)構(gòu)。而磷脂復(fù)合物則是活性成分的極性基團與磷脂的親水端部位通過分子間相互作用而被固定，將磷脂的親水部位包裹，而疏水端不參與復(fù)合反應(yīng)，可自由移動，形成一個親脂性的球狀體。

一個脂質(zhì)體囊泡可能有成百甚至上千個磷脂分子包圍而成，雙分子膜的外層和內(nèi)層均為磷脂的親水端，而中間夾層則為疏水端。對于親脂性藥物，可被包封于雙分子膜的夾層中(圖中藍(lán)色方塊)，包封率通常較高且穩(wěn)定，不易泄漏；而親水性藥物只能分散在雙分子膜圍成的囊泡內(nèi)核或外圍，由于藥物進入內(nèi)核比較困難，實際上親水性藥物大多數(shù)分布在外圍，穩(wěn)定性較差且易發(fā)生泄漏。在粘膜透過性方面，親脂性藥物的脂質(zhì)體往往明顯優(yōu)于親水性藥物的脂質(zhì)體。

因此，對于親水性藥物，如先制備脂質(zhì)復(fù)合物提高親脂性，再制備囊泡，可提高包封率和穩(wěn)定性，改善粘膜轉(zhuǎn)運特性。

2、胰島素脂質(zhì)復(fù)合物研究背景及現(xiàn)有技術(shù)的缺陷

2.1胰島素脂質(zhì)復(fù)合物研究背景

胰島素易受胃酸及消化道各種蛋白水解酶的破壞，且因分子量大難以穿透胃腸粘膜屏障，常規(guī)口服制劑無效，皮下注射仍是目前最主要的給藥途徑，長期頻繁的注射患者順應(yīng)性差。在過去的幾十年中，國內(nèi)外醫(yī)藥工作者為克服頻繁注射的順應(yīng)性問題，開展了大量研究，一方面是通過結(jié)構(gòu)修飾，制備中效和長效胰島素，延長了藥效維持時間，減少注射次數(shù)，另一方面是通過藥劑學(xué)技術(shù)方法，制備脂質(zhì)體、納米粒、微球、微乳或油溶液，提高藥物對抗酸堿及生物酶的穩(wěn)定性、促進藥物經(jīng)上皮粘膜的轉(zhuǎn)運與吸收，為口服、經(jīng)皮、粘膜、肺部吸入等非注射給藥制劑的發(fā)展提供釋藥載體。

由于胰島素親脂性差，限制了微粒載體的制備與發(fā)展。胰島素脂質(zhì)體是國內(nèi)外報道最多的微粒載體，但由于胰島素分子量大，親水性強，藥物大多存在于磷脂雙分子膜的外圍，包封率低，易發(fā)生泄漏，對胃腸穩(wěn)定性及粘膜透過性的改善程度有限；而納米粒、微球的制備大多是在有機溶劑系統(tǒng)中進行的，而胰島素難溶于有機溶劑，包封率極低，且僅吸附于微粒表面，給藥后藥物易發(fā)生突釋，穩(wěn)定化效果同樣較差；現(xiàn)有文獻報道的微乳或自微乳，均將胰島素溶于水相，無法避免藥物與胃酸及生物酶的接觸，不利于提高胃腸環(huán)境中的穩(wěn)定性。

胰島素分子中含有大量的酰氨基、酚羥基、羥基、羰基等極性基團，均有可能與脂質(zhì)材料的親水端發(fā)生分子間相互作用形成脂質(zhì)復(fù)合物，從而改善其親脂性，突破微粒載體制備的限制。近年來，關(guān)于胰島素脂質(zhì)復(fù)合物的研究成為國內(nèi)外關(guān)注的熱點。但胰島素的親脂性較差，同樣限制了脂質(zhì)復(fù)合物的制備，國內(nèi)外文獻報道和專利普遍存在復(fù)合率低、質(zhì)量不穩(wěn)定的缺陷。

2.2現(xiàn)有技術(shù)的不足與缺陷

胰島素由A、B兩個肽鏈組成，分子量接近6千，介于多肽和蛋白質(zhì)之間。人胰島素(Insulin?Human)A鏈有11種21個氨基酸，B鏈有15種30個氨基酸，共26種51個氨基酸組成。胰島素不溶于水及有機溶劑，但可溶于酸性稀醇、pH7.4的磷酸鹽緩沖液、稀酸和稀堿中。

胰島素中含有大量的可能與脂質(zhì)材料親水端發(fā)生分子間相互作用的極性基團，具備形成脂質(zhì)復(fù)合物的條件。但胰島素的蛋白質(zhì)類結(jié)構(gòu)特征及理化性質(zhì)特點，使得脂質(zhì)復(fù)合物的制備極其困難，最大的障礙就是復(fù)合溶劑的選擇。