[發明專利]馬來酸依那普利口服溶液及其制備方法

在審

• 申請號: 201410173378.1
• 申請日: 2014-04-28
• 公開（公告）號: CN104055730A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 浦潔;宋雪梅;郭夏
• 申請（專利權）人: 萬特制藥（海南）有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/05;A61K47/26;A61K47/04;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種用于治療原發性高血壓的口服制劑，具體來說，涉及一種包含依那普利及其鹽的口服溶液粉末組合物，所得口服液口感良好，可適于老年人服用。

背景技術

高血壓是目前世界上最常見、發病率最高的疾病，是全球范圍內的重大公共衛生問題，患病率逐年增加。根據世界衛生組織預測，至2020年，非傳染性疾病將占我國死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。高血壓是導致心臟病、腦卒中、腎衰、過早死亡及生活功能障礙的重要原因之一。防治高血壓是防治心血管病的關鍵。

目前治療高血壓的目前治療高血壓目前降壓藥物包括α-腎上腺素能受體阻滯劑，β-腎上腺素能受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑，降壓藥，鹽皮質拮抗劑，中樞α-受體激動劑，利尿劑和腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑，其中包括血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）和血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑。血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑通過抑制血管緊張素II（Ang II）的生成從而使動靜脈舒張，外周阻力下降，使動脈平均壓、舒張壓及收縮壓降低。是參與調節血壓的一個強有力的血管收縮劑。

馬來酸依那普利（Enalapril maleate），化學名稱為N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽，是1980年由美國Merck公司研制的新型降血壓藥物，1985年FDA批準馬來酸依那普利單方片劑上市。屬于血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑的藥物的前藥，是一種長效降壓藥，在肝臟中代謝成活性藥物馬來酸依那普利拉后發揮其血管緊張素轉化酶抑制劑的作用。馬來酸依那普利拉主要通過抑制血管緊張素轉化酶，從而使血管緊張素Ⅰ不能轉變成血管緊張素Ⅱ，造成全身血管舒張，引起降壓，降壓作用強且持久。

馬來酸依那普利目前給藥主要以口服片劑和膠囊的形式。但是，相對于口服液體制劑，不僅起效慢，生物利用度低，且成本較高，制備過程繁瑣，易造成有效成分的損失。此外某些病人有困難攝取和吞咽固體口服劑型，且固體劑型因窒息風險增加不推薦用于兒童或老人。當前的解決方案，通過研缽粉碎將依那普利片粉碎成粉末，并將粉末在重新溶于某些液體。然而以這種方式制備的依那普利口服液具有顯著缺點，包括實際液體用量變化較大，依那普利在液體中不完全可溶，依那普利在液體狀態不穩定，制備方法差異，以及一些其他的潛在問題。片劑壓碎制備的液體制劑也可能被研缽或其它粉碎設備污染，例如殘留的其他藥物等。

因此需要開發出口服液來改善病人的順應性。制備成口服液體，服用劑量準確，可以根據患者的病癥進行口服劑量的適當調整，且方便患者服用，增加了患者的順應性。

所有的ACEI 類藥物均可能發生水解和脫水降解反應，說明存在穩定性不好的問題。固態下，馬來酸依那普利很穩定，但在溶液中隨pH的遞增降解產物分別為環化的二酮哌嗪（DKP）（pH＜5）和依那普利拉（pH≥5）。同時，馬來酸依那普利還具有一定的光降解性，當暴露于日光下15天時，馬來酸依那普利干燥粉末的光降解明顯增加，3.3%的依那普利發生了分解。馬來酸依那普利純品無論是在干燥的還是不同濕度條件下均對溫度穩定，但與輔料混合后就變得不穩定了，表現為含有依那普利的藥品在貯存過程中會有明顯的氣體產生或釋放出某種揮發性的物質，這種情況在普通貯存條件下會出現，在加速試驗條件下會更明顯。因此，需要避免馬來酸依那普利產品在制備及儲存過程中的分解。

美國專利US5690962和US5573780中描述了將馬來酸依那普利與堿性粉末以及乳糖干混合，再用水制粒以引發馬來酸依那普利堿轉化為依那普利鈉。該方法不容易確定馬來酸依那普利完全轉化為依那普利鈉的終點。因此大規模生產時，產品純度可能存在顯著的批間差異。

美國專利US4743450中描述了使用穩定劑和乳糖將馬來酸依那普利的環化和水解減至最小程度。在相對溫和的試驗條件下，該方法得到了儲存穩定的馬來酸依那普利組合物，但是并沒有研究在不利的溫度和濕度儲存條件下的穩定性。

本發明致力于克服馬來酸依那普利口服溶液狀態不穩定，制備成穩定的口服溶液粉末組合物制劑，采用木糖醇作為穩定劑，提高了制劑在不利的溫度和濕度儲存條件下的穩定性。通過添加合適的附加劑，并考察合適的組成比例，采用常規的技術手段將其制備成口感較好，劑量準備適用于兒童和老人的口服溶液。

發明內容