[發(fā)明專利]一種載釓聚合物囊泡及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410172409.1
• 申請(qǐng)日: 2014-04-25
• 公開（公告）號(hào): CN104013967A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜建忠;劉秋明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 同濟(jì)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/34
• 分類號(hào): A61K47/34;A61K49/12;A61P35/00;C08G69/44
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 吳林松

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于高分子材料領(lǐng)域，涉及一種聚合物囊泡及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，藥物載體得到了廣泛的研究。其中，關(guān)于兩親性嵌段聚合物在水溶液里進(jìn)行自組裝形成囊泡或膠束作為藥物載體的研究備受廣大研究人員的關(guān)注。兩親性嵌段聚合物在水中可以進(jìn)行自組裝形成囊泡雙層膜，但目前廣泛應(yīng)用的脂質(zhì)體類囊泡的穩(wěn)定性較差，容易破裂并產(chǎn)生囊泡膜間融合。而聚合物囊泡能顯著提高囊泡的機(jī)械性能，由聚碳酸酯類和多肽類聚合物組成的可生物降解聚合物囊泡更是研究的熱點(diǎn)。

為了提高藥物載體的靶向性，載體表面往往接上一些靶向基團(tuán)。葉酸(Folic?acid，F(xiàn)A)本質(zhì)是一種小分子維生素，又稱喋酞谷氨酸，它既參與細(xì)胞DNA和RNA前提的嘧啶和嘌呤核苷酸的合成，又參與蛋氨酸的合成。葉酸受體的研究已經(jīng)表明，人類許多上皮來源的腫瘤如卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌等腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體的活性和數(shù)量顯著高于正常組織細(xì)胞，呈過度表達(dá)。而正常的動(dòng)物細(xì)胞缺乏葉酸生物合成的關(guān)鍵酶，只能依賴細(xì)胞表面的葉酸特異結(jié)合蛋白(即葉酸受體，F(xiàn)olate?receptors，F(xiàn)R)主動(dòng)攝取外源性葉酸來維持正常的生命活動(dòng)，因而表達(dá)量極低。因此，根據(jù)正常細(xì)胞與癌細(xì)胞表面葉酸受體的表達(dá)差異，可以制備出帶有葉酸靶向基團(tuán)的聚合物囊泡，以提高聚合物囊泡對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別能力。

1973年磁共振成像(MRI)技術(shù)首次應(yīng)用于人體診斷，經(jīng)過四十多年的發(fā)展，這一技術(shù)已在生物、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。與X-CT、超聲波成像相比，MRI技術(shù)具有諸多突出優(yōu)點(diǎn)：無電離輻射；可實(shí)現(xiàn)多核多參數(shù)成像；可施行任意方位層面的掃描；較高的空間分辨率和對(duì)比度；無骨質(zhì)偽影；能反映被檢測(cè)組織水質(zhì)子周圍環(huán)境并獲取有關(guān)生理生化信息；可提高對(duì)心臟、大血管形態(tài)和功能的診斷等。所以，MRI技術(shù)已成為當(dāng)今臨床診斷中最有力的檢測(cè)手段之一。此技術(shù)已廣泛應(yīng)用于人體的頭部、神經(jīng)系統(tǒng)、腹部及血管的造影，對(duì)檢測(cè)組織壞死、局部缺血和各種惡性病變有效，特別用于腫瘤的早期診斷，可使治療成功率有很大程度的提高。臨床上，為確保診斷的準(zhǔn)確性，45％以上的MRI檢查需要使用造影劑提高圖像對(duì)比度，其中30％以上使用含釓造影劑。然而，經(jīng)過多次臨床研究發(fā)現(xiàn)，游離的金屬釓離子具有很強(qiáng)的毒副作用，會(huì)導(dǎo)致腎臟嚴(yán)重纖維化，臨床上目前使用的釓造影劑都是經(jīng)過絡(luò)合劑作用后制備而成的，例如DTPA-Gd、DOTA-Gd、釓雙銨(Gadodiamide)、釓噴酸葡胺(Gadopcntetate?dimeglumine)、釓貝葡胺(Gadobenate?dimeglemine)、釓特醇(Gadoteridol)、釓特酸葡胺(Gadoterate?meglumine)等，但是這些臨床上使用的釓造影劑仍存在靈敏度不高、生物相容性差、不易降解、載藥率低和成像效果差等問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，主要目的在于提供一種無毒副作用、載藥率高、成像效果好、容易降解并且生物相容性好的載釓聚合物囊泡。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種上述載釓聚合物囊泡的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供上述載釓聚合物囊泡的用途。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的解決方案是：

一種載釓聚合物囊泡，包括由兩種聚合物共同自組裝成具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的聚合物囊泡以及受聚合物囊泡承載的金屬釓，兩種聚合物分別為FA-PGA_x-b-Pβ_z和ε-PGA_y-b-Pβ_z，F(xiàn)A為葉酸基團(tuán)，x和y為PGA的聚合度且x＞y，ε為用于絡(luò)合金屬釓的絡(luò)合劑，Pβ_z為疏水鏈段，F(xiàn)A-PGA_x-b-Pβ_z中的PGA_x形成聚合物囊泡的外部暈層，ε-PGA_y-b-Pβ_z中的PGA_y形成聚合物囊泡的內(nèi)部暈層，兩種聚合物中的Pβ_z形成聚合物囊泡的膜層。

上述疏水鏈段為聚己內(nèi)酯、聚三甲基碳酸酯和聚乳酸中的一種；或者，絡(luò)合劑為二乙基三胺五乙酸和1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四羧酸中的一種；或者聚合物囊泡與金屬釓的摩爾比為1:(0.1～2)。上述聚合物囊泡的粒徑為60～350nm；或者載釓聚合物囊泡的粒徑為80～400nm。

一種制備上述載釓聚合物囊泡的方法，包括如下步驟：

(1)、Pβ_z-NH-Boc的合成步驟：