[發明專利]替莫西林鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201410170590.2
• 申請日: 2014-04-26
• 公開（公告）號: CN103910748A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 張穎;劉鵬;高國銳;王學斌;馬元新;孫曉彬
• 申請（專利權）人: 濟南康和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D499/72
• 分類號: C07D499/72;C07D499/04
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技術領域

本發明屬于化合物制備領域，具體涉及一種替莫西林鈉的制備方法。

技術背景

替莫西林鈉(Temocillin?Sodium，商品名為Temopen，CAS登記號61545-06-0)化學名稱：（2S,?5R,?6S）-6-[（羧基-3-噻吩乙酰基）氨基]-6-甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二鈉鹽，其化學結構式如下：

替莫西林鈉是Beecham制藥公司(現合并為SmithKline?Beecham制藥公司)研發的一種新型長效耐β-內酰胺酶的青霉素類抗生素，1984年最早在德國上市。替莫西林鈉作為半合成廣譜抗生素，口服不吸收；對β-內酰胺酶穩定，對革蘭氏陰性菌敏感，對腸球菌、溶血性鏈球菌等活性較高、但對銅綠假單胞菌活性差，用于治療敏感菌所致尿路、皮膚和軟組織感染等。

替莫西林鈉作為一種β-內酰胺類抗生素，是第一種6位甲氧基青霉素，現有制備路線都是圍繞著其6位甲氧基的構架為中心展開，現有技術條件下的制備方法分為以下幾個方法。

專利GB1538052公開的制備路線，以6-氨基青霉素烷酸芐酯為原料，通過將?6-β位氨基轉化為異氰基后，在?6-α位引入甲硫基，然后在?HgCl_2?的作用下，6-α位由甲氧基取代，再通過與側鏈芐基保護的3-噻吩丙二酸單酰氯酰化和氫化脫芐基制得替莫西林鈉。這條工藝路線長，收率低，用到五氯化磷、光氣、氯化汞等有毒試劑，最后一步采用鈀碳氫化還原脫除保護基，不利于工業化放大生產。

?專利GB?1578748公開的制備替莫西林鈉的路線，以對甲基芐基或對硝基芐基保護替卡西林為原料，用五氯化磷處理后，側鏈轉化為穩定的乙烯酮亞胺結構，然后經氯氣加成和甲醇鋰處理，在?6-α位引入甲氧基，再經氫化還原制得替莫西林鈉。同第一條路線一樣。步驟較長，所用原料替卡西林二芐酯不是常見的市售品。

中國藥科大學李淼、周湘等（青霉素類抗生素替莫西林二鈉的合成，中國新藥雜志2010年第19卷第22期）提出了一條制備替莫西林鈉的路線，以替卡西林鈉為原料，經酯化保護后，低溫下與次氯酸叔丁酯和強堿反應，在6位成功引入甲氧基，再氫化脫去芐基保護，得到替莫西林鈉。所述路線較長，其中保護與脫保護增加了生產難度、減少了收率。

?替莫西林鈉作為一種長效青霉素類抗生素，其使用量比較大，原材料的價格與路線都關系著替莫西林鈉的生產成本的控制，因此，有必要選擇一種簡便制備方法，縮短工藝路線，來降低產品的成本，提高經濟效益。

發明內容

本發明的目是針對現有技術的不足，提供一種安全的，低成本的，適合工業化生產的替莫西林鈉的制備方法。

本發明的目的可以通過以下的技術方案來實現：

一種替莫西林鈉的制備方法，其特征在于：用替卡西林鈉為起始原料與鹵代試劑在甲氧基堿條件下反應，淬滅、后處理、凍干得到替莫西林鈉。??

優選的，所述的替莫西林鈉的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

（1）替卡西林鈉加入溶劑A攪拌溶解，即得替卡西林鈉溶液；

（2）將甲氧基堿與溶劑B、投入干燥的反應瓶中，冷卻到-30℃～-60℃，滴加上述替卡西林鈉溶液與鹵代試劑的混合液，滴畢于-30℃～-60℃反應2～5小時，淬滅、后處理、凍干得到替莫西林鈉；其中化合物替莫西林鈉的收率50%～65%，純度大于95%。

其合成路線如下：

?進一步優選的，步驟（1）中，所述的溶劑A為甲醇與二甲基亞砜、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈中的一種或任意兩種的混合液。

進一步優選的，步驟（2）中所述的溶劑B為甲醇、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一種或任意兩種的混合液；所述甲氧基堿為堿金屬或堿土金屬的甲醇鹽；所述鹵代試劑為N-氯代丁二酰亞胺、N-溴代丁二酰亞胺、N-碘代丁二酰亞胺、次氯酸叔丁酯、次溴酸叔丁酯、次碘酸叔丁酯中的一種或任意兩種混合物。

進一步優選的，其特征在于：步驟（1）中，所述的替卡西林鈉為替卡西林單鈉或替卡西林二鈉；所述的替卡西林鈉與溶劑A的質量/體積比為1：（1～3）g/ml。

進一步優選的，步驟（2）中，所述的替卡西林鈉與甲氧基堿的摩爾比為1:?（1～3），所述的替卡西林鈉與鹵代試劑的摩爾比為1:?（1～3）。