[發明專利]一種殼聚糖光敏微球的制備方法

有效

• 申請號: 201410170175.7
• 申請日: 2014-04-25
• 公開（公告）號: CN103920149A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 何潔;王琴;洪秀松;胡丹萍;劉星雨
• 申請（專利權）人: 浙江中醫藥大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K45/00;A61K47/36;A61K9/16;A61P35/00;C08B37/08;A61K31/4375;A61K31/4745;A61K31/337;A61K31/352
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 徐關壽;王桂名

技術領域

本發明涉及一種緩釋給藥制劑的制備方法，尤其是涉及一種殼聚糖光敏微球的制備方法。

背景技術

緩釋給藥制劑是近年來發展的新劑型，是將藥物包載于天然或合成的高分子材料中制備而成，可提高藥物穩定性及生物利用度，同時可以緩釋、控釋、靶向釋放藥物等。這一類藥物的種類很多，有脂質體、固體脂質納米粒、聚合物膠束、磁性納米粒等。具有抗腫瘤活性的中藥成分制備成緩釋給藥系統后，在提高溶解度和生物利用度，增強抗腫瘤活性等方面都有明顯的作用，是成功的劑型改進。

殼聚糖是一類從蝦、蟹等甲殼類動物中的甲殼素經化學方法脫乙酰基后提取的氨基高分子多糖，它的來源豐富、成本低廉，是僅次于纖維素的第二大類天然大分子材料，具有良好的生物相容性、生物降解性和無毒性等特點，現已廣泛應用于食品保健品、化妝品配方、工業水處理等領域。殼聚糖能增強親水性藥物如肽類和蛋白質通過鼻腔和腸道上皮的吸收，是一種有潛力的新型緩控釋藥用輔料。

光動力療法（photodynamic?therapy，PDT）是近20年新發展起來的一種治療惡性腫瘤的方法，它利用特定的光敏劑在腫瘤組織中的選擇性富集，在特定波長光的照射下，通過O₂的參與，造成腫瘤組織的定向損傷。該療法具有組織選擇性好，對正常組織損傷小，毒副作用小，抗癌譜廣等優點。

卟啉是一類由四個吡咯環通過次甲基相連形成共軛骨架的大環化合物，它對迅速增殖的細胞有優先積聚作用，即對癌細胞有定位作用。同時由于其大共軛骨架的存在，當適當波長的光照射時能產生可見熒光，并能釋放出單重態氧而對癌細胞起光氧化作用。卟啉的這兩個特殊性質使它在在醫學研究中可做為檢測癌癥的光敏劑和抗癌藥物。事實上，人們設計并合成卟啉化合物作為光敏藥物用于臨床診斷和治療惡性腫瘤已有20多年的歷史。

目前，未見報道采用卟啉修飾殼聚糖制備成光敏新材料；將具有抗腫瘤活性的中藥成分制備成殼聚糖微球的研究報道也甚少；特別是注重提高靶向緩釋作用的中藥藥效物質光敏微球未見報道。

發明內容

為了克服現有技術存在的不足，本發明提供了一種殼聚糖光敏微球的制備方法，制備了卟啉側基殼聚糖光敏新材料，并制備了具有抗腫瘤活性的中藥成分的光敏微球。??

一種殼聚糖光敏微球的制備方法，包括下述步驟：

（1）在一定的溶劑中，堿性條件下，以5-對(6-溴己氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉為原料，在相轉移催化劑的催化下與殼聚糖反應制備得到卟啉側基殼聚糖衍生物；

（2）選擇具有抗腫瘤活性的中藥成分與卟啉側基殼聚糖衍生物經乳化交聯法制備成光敏微球。

本發明以5-對(6-溴己氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉（BHP）為原料，在相轉移催化劑的催化下與殼聚糖反應生成卟啉側基殼聚糖光敏新材料，選擇具有抗腫瘤活性的中藥成分與上述合成的卟啉側基殼聚糖衍生物經乳化交聯法制備得到殼聚糖光敏微球，其中，卟啉側基殼聚糖光敏新材料制備線路如下：

優選地，殼聚糖光敏微球的制備方法，包括下述步驟：

（1）將殼聚糖、堿加入燒瓶中，滴入一定的溶劑，20～80℃密封攪拌0.2～2h后，加入相轉移催化劑；再將5-對(6-溴己氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉溶解于一定量的氯仿后，逐滴加入燒瓶中，20～80℃回流2～20h后，冷卻至室溫；經抽濾、洗滌、干燥得到卟啉側基殼聚糖衍生物；

（2）將卟啉側基殼聚糖衍生物溶解在水相中，取濾液，去氣泡后得卟啉-殼聚糖溶液；取具有抗腫瘤活性的中藥成分溶于卟啉-殼聚糖溶液中，將上述溶液加至含有一定量乳化劑的油相中，攪拌乳化10～60min后，緩慢加入一定量交聯劑，攪拌30～360min后，經離心、洗滌制得殼聚糖光敏微球。

步驟（2）中，將卟啉側基殼聚糖衍生物溶解在水相中，將具有抗腫瘤活性的中藥成分溶解在油相中，采用一定的乳化劑和交聯劑，經乳化交聯法制備得到殼聚糖光敏微球。

優選地，步驟（1）中，所述的溶劑為氯仿或水/氯仿混和溶液；所述的堿為為下列之一：碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

優選地，步驟（1）中，所述的相轉移催化劑為下列之一：四丁基溴化胺、四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨。

優選地，步驟（1）中，所述殼聚糖、堿、相轉移催化劑的重量比為1：0.5～10.0：0.5～10.0。

優選地，步驟（2）中，所述的具有抗腫瘤活性的中藥成分為下列之一：苦參堿、冬凌草甲素、喜樹堿、紫杉醇。