[發明專利]一種抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途

有效

• 申請號: 201410169911.7
• 申請日: 2014-04-25
• 公開（公告）號: CN103922992A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 陳久喜;吳華悅;高文霞;劉妙昌;黃小波
• 申請（專利權）人: 溫州大學
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;A61K31/4015;A61P35/00
• 代理公司: 北京世譽鑫誠專利代理事務所(普通合伙) 11368
• 代理人: 郭官厚

技術領域

本發明涉及一種藥物活性化合物，特別地涉及一種具有優良抗癌活性的吲哚酮衍生物、合成方法及其用途，屬于藥物化學領域。

背景技術

吲哚酮衍生物是一類重要的含氮含氧有機物，在有機和藥物合成中有著重要的角色和作用。因此在醫藥化工、有機合成和材料化學領域備受關注。

迄今為止，人們已經開發了多種具有吲哚酮結構的藥物化合物。例如，7-苯甲酰基吲哚-2-酮通常被用來合成非甾體抗炎鎮痛藥物Amfenac?sodium(氨芬酸鈉)；而7-(對溴苯甲酰基)吲哚-2-酮通常被用來合成非甾體抗炎鎮痛藥物Bromfenac?sodium(溴芬酸鈉)：

正是由于吲哚酮衍生物的此類重要作用，人們對其合成開展了大量研究，并開發出了多種合成方法，主要包括以下幾種化學合成方法：

1979年，William?J.Welstead,Jr.等人報道了下式所示的合成方法，該方法首先使用N-氨基吲哚-2-酮為起始原料，在乙酸和乙醇的混合溶劑中與苯乙基甲基酮的脫水縮合反應，生成亞胺中間體I；在酸性條件下亞胺中間體I分子內的重排和環合反應構建含吲哚骨架的2-(2-甲基-3-苯基-7吲哚基乙酸乙酯中間體II；再使用臭氧作為氧化劑，氧化中間體II后生成吲哚開環后的中間體III；最后，中間體III在酸性條件下進行分子內的環合反應得到目標產物7-苯甲酰基吲哚-2-酮(3a)。該方法需要經歷四步反應才能合成7-苯甲酰及吲哚-2-酮，工藝較為復雜，其總收率較低；且在反應過程中使用了臭氧，需要特殊的設備，操作繁瑣。其反應式如下：

1984年，David?A.Walsh等人報道了7-苯甲酰及吲哚-2-酮的合成方法：首先，在-70℃下，^tBuOCl作用下2-甲巰基乙酸乙酯與2-氨基二苯吲哚酮的反應生成硫鹽(IV)；接著在堿性(如三乙胺)存在下發生重排反應生成3-取代的2-氨基二苯吲哚酮中間體V；在酸性條件下中間體V的經歷分子內的環合反應生成7-苯甲酰基-3-(甲巰基)吲哚-2-酮(VI)；最后7-苯甲酰基-3-(甲巰基)吲哚-2-酮(VI)在雷尼鎳存在下被還原生成目標產物7-苯甲酰基吲哚-2-酮(3a)。該方法也需要經歷四步反應才能合成7-苯甲酰及吲哚-2-酮，工藝較為復雜，其總收率低，且在第一步反應時需要在低溫下(-70℃下)進行，反應條件相對苛刻。其反應式如下：

1992年，R.G.Poser報道了合成7-芳甲酰基吲哚-2-酮類衍生物的新方法:采用對溴苯甲腈和吲哚啉為原料，用三氯化硼和三氯化鋁為催化劑，進行Friede-Crafts酰化反應，生成7-(對溴苯甲酰基)吲哚啉(VII)；再經二氧化錳氧化反應生成7-(對溴苯甲酰基)吲哚(VIII)；接著使用N-氯代丁二酰亞胺(NCS)作為氯化試劑進行氯化反應，生成氯代7-(對溴苯甲酰基)吲哚(IV)；最后在磷酸存在下進行酸解反應，生成目標產物7-(對溴苯甲酰基)吲哚-2-酮(3b)。但該方法仍然需要四步反應才能實現7-(對溴苯甲酰基)吲哚-2-酮(3b)的合成，因此其總收率偏低，約為28％。其反應式如下：

最近，山東省醫藥工業研究所夏澤寬等人對上述反應工藝進行改進，使用自制活性二氧化錳作為氧化劑，其氧化產物7-(對溴苯甲酰基)吲哚(VIII)的收率可以提高至92.4％(文獻85％)；另外，還改變了氯化反應后處理方法，革除了乙醚，增加了二氯甲烷萃取，氯代7-(對溴苯甲酰基)吲哚(IV)的收率有了明顯的提高至97.9％(文獻64％)。該方法雖然提高了7-(對溴苯甲酰基)吲哚-2-酮(3b)總收率，但仍然非常低，約為33％。

但迄今為止，人們尚未發現吲哚酮衍生物具有抗癌活性，對于其活性靶點和取代基仍未有明確的認識。但另一方面，由于吲哚酮類化合物的優異生物活性，因此，尋找具有優異藥物或生物活性的新穎吲哚酮衍生物，以及探尋新的合成方法，仍是目前該領域內的研究方法和重點，這也正是本發明得以完成的基礎和動力所在。

發明內容

有鑒于此，為了尋求具有優異藥物活性和生物活性的新型吲哚酮類衍生物，本發明人進行了深入研究，在付出大量創造性勞動后，從而完成了本發明。

本發明涉及一種具有優異抗癌活性，尤其是對人胃癌細胞株(SGC-7901)、人肺癌細胞株(H446)和人胃癌細胞株(HGC-27)具有良好的細胞腫瘤生長抑制作用的吲哚酮衍生物，還涉及該衍生物的合成方法及其用途。

具體而言，第一個方面，本發明涉及一種具有優良抗癌活性的式(I)所示吲哚酮衍生物：