[發明專利]一種手性螺環異特窗酸衍生物及其制備

有效

• 申請號: 201410168574.X
• 申請日: 2014-04-24
• 公開（公告）號: CN105017269B
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 李燦;劉龑;郭文崗;張博宇
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;C07D209/30
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明涉及合成基于3，3’-Oxindole的手性螺環異特窗酸衍生物的方法。具體方法是由廉價易得的靛紅衍生物和α-酮酸酯為原料，以Quinine衍生物(Q-9-PHN-6’-OH)為催化劑，二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷為溶劑，在低溫下發生多步串聯反應來獲得手性螺環異特窗酸衍生物。

背景技術

異特窗酸結構廣泛的存在于許多天然的以及具有生物活性的非天然化合物中，在這類化合物中，含有手性季碳中心的螺環異特窗表現出非常優異的生物活性。如氯絲菌素(Chlorothricin)能夠有效的抑制革蘭氏菌，以及可以作為非競爭性的丙酮酸羧化酶(Pyruvate carboxylase)抑制劑；Pityriarubins B/C分離自親脂性的酵母糠秕馬拉色菌(Malassezia Furfur)培養液中，能夠高選擇性的抑制人類粒性白血球(Human Granulocytes)的氧化猝發(Oxidative burst)

由于異特窗酸衍生物潛在的生物活性，這類化合物在過去十多年來，一直是人們研究的熱點，雖然到目前為止取得了很大的進展，但是在已經公開的文獻中人們研究的比較多的是簡單的異特窗酸衍生物(非螺環、非季碳手性中心)的不對稱合成(文獻1：(a)Dambruoso，P.；Massi，A.；Dondoni，A.Org.Lett.，2005，7，4657；(b)Lee，D.；Newman，S.G.；Taylor，M.S.Org.Lett.，2009，11，5486；(c)Vincent，J.M.；Margottin，C.；Berlande，M.；Cavagnat，D.；Buffeteau，T.；Landais，Y.Chem.Commun.，2007，4782；(d)Zhang，B.；Jiang，Z.；Zhou，X.；Lu，S.；Li，J.；Liu，Y.；Li，C.Angew.Chem.，Int.Edit.2012，51，13159；(e)Chen，H.S.；Ma，X.P.；Li，Z.M.；Wang，Q.R.；Tao，F.G.Arkivoc2009，87.)但是，對于螺環異特窗酸類衍生物來說，目前只有一篇非手性合成的文獻報道(文獻2：Gein，V.L.；Levandovskaya，E.B.；Vichegjanina，V.N.Chem.Heterocycl.Compounds2010，46，931.)，據我們所知，手性催化合成光學純的這類螺環異特窗酸衍生物至今尚未有文獻報道。

此外，由于螺環異特窗酸衍生物3含有3，3’-Oxindole骨架的結構，根據oxindole化學(文獻3：(a)Dalpozzo，R.；Bartoli，G.；Bencivenni，G.Chem.Soc.Rev.2012，41，7247；(b)Singh，G.S.；Desta，Z.Y.Chem.Rev.2012，112，6104；(c)Hong，L.；Wang，R.Adv.Synth.Catal.2013，355，1023)以及組合藥物化學的原理(文獻4：Gemma，S.；Campiani，G.；Butini，S.；Joshi，B.P.；Kukreja，G.；Coccone，S.S.；Bernetti，M.；Persico，M.；Nacci，V.；Fiorini，I.；Novellino，E.；Taramelli，D.；Basilico，N.；Parapini，S.；Yardley，V.；Croft，S.；Keller-Maerki，S.；Rottmann，M.；Brun，R.；Coletta，M.；Marini，S.；Guiso，G.；Caccia，S.；Fattorusso，C.J.Med.Chem.2009，52，502.)，其可能是藥物篩選中一個非常潛在的具有生物活性的藥效團。

本專利首次介紹了以α-酮酸酯作為親核試劑，靛紅衍生物作為親電試劑，在金雞鈉堿衍生物(Q-9-PHN-6’-OH)催化的條件下以非常優秀的收率和對映體選擇性獲得螺環異特窗酸衍生物3。該方法原料廉價易得，操作簡便。

發明內容

本發明涉及一種制備手性光學純螺環異特窗酸衍生物的方法。

本發明有以下優點：

1.反應原料廉價易得；

2.不對稱催化合成手性螺環異特窗酸衍生物3，操作簡單，收率和對映體選擇性都十分優秀；

3.產物3具有潛在的藥物活性篩選價值。

附圖說明

圖1是化合物3a’的¹H NMR表征數據；