[發(fā)明專利]一種抗癌活性甲酮衍生物、合成方法及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410166810.4
• 申請日: 2014-04-23
• 公開（公告）號: CN103910643A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳久喜;吳華悅;高文霞;劉妙昌;黃小波
• 申請（專利權(quán)）人: 溫州大學
• 主分類號: C07C225/22
• 分類號: C07C225/22;C07C221/00;C07D213/73;C07D239/42;C07D333/36;A61K31/136;A61K31/44;A61K31/505;A61K31/381;A61P35/00
• 代理公司: 北京世譽鑫誠專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11368
• 代理人: 郭官厚

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物活性化合物，特別地涉及一種具有優(yōu)良抗癌活性的甲酮衍生物、合成方法及其用途，屬于藥物化學領(lǐng)域。

背景技術(shù)

甲酮衍生物是一類重要的含氧有機物，在許多天然產(chǎn)物、活性藥物分子和有機功能材料等中都含有甲酮骨架，因此在醫(yī)藥化工、有機合成和材料化學領(lǐng)域備受關(guān)注。

迄今為止，人們已經(jīng)開發(fā)了多種具有甲酮結(jié)構(gòu)的藥物化合物。例如，Henke,B.R等人(“N-(2-Benzoylphenyl)-L-tyrosine?PPARγagonists.1.Discovery?of?a?novel?series?of?potent?antihyperglycemic?and?antihyperlipidemic?agents”,J.Med.Chem.1998,41:5020-5036)公開了下式化合物P₁和P₂，其具有抗高血糖和抗高血脂活性。

而公知的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥Amfenac?sodium(氨芬酸鈉)和Bromfenac?sodium(溴芬酸鈉)，也含有甲酮結(jié)構(gòu)：

甲酮類化合物除本身具有一定的藥理活性外，也是合成具有藥理活性的含氮天然及非天然藥物分子的關(guān)鍵中間體。例如可用來合成如下的抗抑郁藥Metaclazepam(美他西泮)、抗腫瘤藥Tipifarnib(替吡法尼)、抗焦慮藥Ethyl?loflazepate(氯氟卓乙酯)、抗腫瘤活性藥Luotonin?A?analogues(駱駝寧堿A類似物)、喹唑啉衍生物類抗消炎鎮(zhèn)痛藥Proquazone(普羅喹宗)以及喹啉衍生物類具有抗類風濕藥TAK-603。最近發(fā)現(xiàn)TAK-603還具有抑制急性移植物抗宿主病方面的作用，因此它是一種治療急性移植物抗宿主病的潛在藥物:

如下所示，甲酮衍生物作為一類重要的合成子，可以構(gòu)建喹啉、吲哚、喹唑啉、吖啶酮、苯異惡唑和二苯氮衍生物等含氮雜環(huán)化合物(例如見(1)：Walser,A.；Silverman,G.A?new?sythesis?of?indoles[J].J.Heterocycl.Chem.1973,10:883-884；(2)：Fehnel,E.A.Friedlander?syntheses?with?o-aminoaryl?ketones.I.acid-catalyzed?condensations?of?o-aminobenzophenone?with?ketones[J].J.Org.Chem.1966,31:2899-2902；(3)：Sternbach,L.H.1,4-Benzodiazepines.chemistry?and?some?aspects?of?the?structure-activity?relationship[J].Angew.Chern.Int.Ed.1971,10:34-43；(4)：Ott,H.；Denzer,M.1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-quinazolinone[J].J.Org.Chem.1968,33:4263-4266)：

這些研究結(jié)果均表明甲酮衍生物作為一類非常重要的有機分子，在藥物設(shè)計、合成和篩選中占有非常重要的地位，是一種很有應(yīng)用前景的藥物先導(dǎo)化合物和藥物合成子。隨著分子生物學及材料學科的發(fā)展，人們對甲酮類化合物及相關(guān)含氮雜環(huán)化合物作用機制和用途的認識不斷深入研究，甲酮衍生物已成為藥物和新材料開發(fā)的重要化合物之一。

因此，尋找具有優(yōu)異藥物或生物活性的新穎甲酮衍生物，仍是目前該領(lǐng)域內(nèi)的研究方法和重點，這也正是本發(fā)明得以完成的基礎(chǔ)和動力所在。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，為了尋求具有優(yōu)異藥物活性和生物活性的新型甲酮類衍生物，本發(fā)明人進行了深入研究，在付出大量創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。

本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)異抗癌活性，尤其是對人胃癌細胞株(SGC-7901)、人肺癌細胞株(H446)和人胃癌細胞株(HGC-27)具有良好的細胞腫瘤生長抑制作用的甲酮衍生物，還涉及該衍生物的合成方法及其用途。

具體而言，第一個方面，本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)良抗癌活性的式(I)所示甲酮衍生物：

上式中的為了簡便敘述起見，而分別命名為環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C。

其中，環(huán)A為C_6-12芳基或含有1-3個相同或不同雜原子的C_4-10雜環(huán)基；