[發(fā)明專利]一種納米鋁佐劑/自體腫瘤疫苗的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410166708.4
• 申請日: 2014-04-23
• 公開（公告）號: CN103948921A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張東生;劉慧;杜益群;張皓
• 申請（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇永衡昭輝律師事務(wù)所 32250
• 代理人: 王斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗腫瘤的自體疫苗領(lǐng)域，涉及一種作為治療癌癥的納米鋁佐劑/自體腫瘤疫苗及其制備方法。

背景技術(shù)

迄今為止，腫瘤仍是威脅人類健康與生命的頑癥。腫瘤的生物治療作為治療的新模式，已經(jīng)成為腫瘤綜合治療中不可取代的重要組成部分，它主要包括免疫治療和基因治療兩方面。腫瘤免疫治療的目的是激發(fā)和調(diào)動免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。從目前國際研究的趨勢分析，從實際應(yīng)用的角度推測，免疫治療將會有廣泛的研究前景。而免疫治療的研究上又包括對疫苗的研制和新型免疫佐劑的開發(fā)。

腫瘤疫苗是利用腫瘤細胞或腫瘤抗原類物質(zhì)誘導(dǎo)機體產(chǎn)生針對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)，抑制其生長，防止其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。研制腫瘤疫苗所面臨的最大問題就是如何使人體對腫瘤產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答。T細胞介導(dǎo)以細胞免疫為主的免疫應(yīng)答在機體抗腫瘤免疫起重要作用。T細胞的激活需雙重信號，T細胞受體與抗原結(jié)合后，提供第一信號，共刺激因子B7等為第二信號。CD8⁺CTL細胞在Th細胞輔助下活化后除直接殺傷腫瘤細胞，還分泌淋巴因子如γ-干擾素、淋巴毒素間接殺傷瘤細胞。CD4⁺T細胞激活可分泌細胞因子如IL-2等，該類因子在CD8⁺CTL激活過程中起輔助作用。另外，NK、巨噬細胞等也可殺傷瘤細胞，體液免疫僅起輔助作用。

100多年前，Willam?Coleys首次使用膿球菌抽提物刺激機體，可產(chǎn)生抗腫瘤的免疫應(yīng)答，成為第一例有報道的腫瘤疫苗。在腫瘤免疫中，利用腫瘤細胞特異的細胞毒T淋巴細胞只殺傷腫瘤細胞而不殺傷正常細胞，利用機體免疫機制消滅腫瘤細胞是人們多年的夢想。隨著人們對腫瘤的免疫機制深入認識，瘤苗的發(fā)展極為迅速，出現(xiàn)了細胞疫苗、多肽疫苗、核酸疫苗、癌基因與抑癌基因疫苗及亞單位疫苗等。根據(jù)疫苗的來源不同，腫瘤疫苗可分為以下四種：(1)活疫苗：自體或異體的瘤細胞制成；(2)滅活疫苗：瘤細胞經(jīng)射線照射，抗癌藥，凍融等處理，抑制其生長能力，保留其抗原性；(3)修飾或改變的瘤細胞：用蛋白佐劑、病毒佐劑、細菌佐劑、化學(xué)佐劑等處理，使腫瘤細胞的免疫原性增強，或腫瘤細胞轉(zhuǎn)染基因，細胞融合等，改變了腫瘤的免疫原性；(4)亞細胞成份疫苗：用各種方法破壞的自體或異體腫瘤細胞，分離其細胞膜成分及提純細胞膜表面可溶細胞表面腫瘤抗原。上述疫苗各有其優(yōu)缺點，活疫苗雖抗原性較強，但毒副作用也很強；多肽疫苗具有安全性好、容易獲得、純度高的特點，曾被認為是最有希望的瘤苗，但所在的缺點是不可回避的，一是合成多肽的直鏈結(jié)構(gòu)，在整個功能上可能與天然分子不完全相同；二是合成多肽的半衰期短，在體內(nèi)一般只有數(shù)分鐘，蛋白酶可將其迅速降解；更為關(guān)鍵的還因為表位多肽分子小，免疫原性較弱，難以刺激甚至根本不能刺激產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答；再者，合成的多肽在APC細胞膜表面與MHC-Ⅱ或MHC-Ⅰ類分子的結(jié)合效率比在溶酶體中要低得多，最重要的原因在于腫瘤細胞潛在表達多種腫瘤抗原，針對某個或某些表位產(chǎn)生的免疫應(yīng)答不能有效的抑制腫瘤細胞的生長。實踐證明，其并不一定能激發(fā)機體的抗瘤免疫應(yīng)答。而細胞疫苗可表達多種腫瘤抗原，同時與異體全腫瘤細胞疫苗相比，自體全腫瘤細胞疫苗(autologous?tumor?vaccine，ATV)擁有個體特異完整的腫瘤抗原和HLA分子，比異體腫瘤細胞疫苗安全、有效。自體腫瘤細胞的免疫原性弱，常常在制備自體腫瘤細胞疫苗時添加免疫佐劑，因此在細胞瘤苗免疫學(xué)治療中佐劑是最重要的成分。