[發明專利]一種氘代利托那韋的制備方法

有效

• 申請號: 201410166590.5
• 申請日: 2014-04-23
• 公開（公告）號: CN103896870A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 魏德勝;劉繼漢;張池;劉春;王忠義
• 申請（專利權）人: 南京靖龍藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D277/28
• 分類號: C07D277/28
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

技術領域

本發明涉及一種氘標記的藥物合成制備方法，具體涉及一種氘標記利托那韋的制備方法。

背景技術

利托那韋是一種HIV蛋白質酶抑制劑，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，有美國亞培制藥公司研制，本品的膠囊和軟膠囊批準上市，用于治療HIV感染。

利托那韋結構式為：

HIV(HumanImmunodeficiencyVirus)引起的一種人類免疫缺陷疾病，即艾滋病(獲得性免疫綜合癥)。我國乃至世界都正在面臨著艾滋病流行的威脅，我國現在有約65萬艾滋病毒感染者，其中艾滋病病人約7.5萬，2005年新發生的艾滋病病毒感染者約7萬人，死亡約2.5萬人，平均每天新感染190多人，而且流行趨勢還將繼續增加。雖然，現在艾滋病仍無法根治，但是抗艾滋病藥物可以延長和控制艾滋病毒攜帶者的發病時間，減慢病情惡化速度。利托那韋可以單獨應用或與核苷類似物合用來治療晚期HIV感染。一項有安慰劑對照的研究結果表明,接受利托那韋治療的患者,其累積死亡率大約為40％,在研究的6個月中,患者的疾病進程減緩了50％多。對于中晚期的患者,利托那韋可以使其CD4細胞計數明顯增高,病毒負荷顯著降低,但最終的臨床效果還有待繼續研究。

氘是氫的一種非放射性同位素，符號為D。在自然界中氘的同位素豐度約為0.016％。氘標記化合物是穩定同位素標記化合物，它是將化合物中的氫原子或部分氫原子用氘原子取代的化合物。氘標記化合物在生物醫學、藥物代謝動力學中都發揮著不可替代的作用。例如可以獲得藥物代謝途徑、代謝機理以及動力學方面的參數，美國食品藥品監督管理局(FDA)頒布的工業指南中指出新藥研究中，藥物代謝安全評價必須要使用同位素標記技術。氘標記利托那韋，有助于全面的分析利托那韋在人體內的代謝過程以及藥物動力學，使利托那韋的藥效更好，副作用更小。

目前，還沒有關于利托那韋的同位素標記物及其制備方法的報道。

發明內容

發明目的：發明的目的是為了解決現有技術的不足，提供一種工藝設計合理，可操作性強，產物易提純，純度高，得率高，可實現工業化生產的氘代利托那韋(D6)的制備方法。

技術方案，為了實現以上目的，本發明采取的技術方案為：

一種氘代利托那韋的制備方法，其包括以下步驟：

(1)取異丁酸-D6(2-甲基-d₃-丙酸-3,3,3-d₃；CAS：29054-08-8)，溶解在低沸點的非極性溶劑中，加入酰化試劑進行酰化反應，然后再進行胺解反應，得到中間體II；

(2)取步驟(1)制得的中間體II，溶解在高沸點的非極性溶劑中，加入五硫化磷，進行取代反應，得到中間體III；

(3)取步驟(2)制得的中間體III溶解在酮類溶劑中，加入丙酮鹵代物進行關環反應，制備得到中間體IV；

(4)取步驟(3)制得的中間體IV，溶解在極性溶劑中，加入甲胺溶液進行親電取代反應，制備得到中間體V；

(5)取步驟(4)制得的中間體V和化合物VI[合成方法參考WO2006090270A1]，溶解在非質子性溶劑中，加入有機弱堿，進行酯的胺解反應，得到中間體VII；

(6)取步驟(5)制得的中間體VII溶解在質子性溶劑中，加入無機強堿，在合適的溫度下進行水解反應得到中間體VIII；

(7)取步驟(6)制得的中間體VIII溶解在非質子性溶劑中，加入有機堿和氯甲酸芐酯，氯甲酸異丙酯，氯甲酸異丁酯或氯甲酸乙酯，制得中間態活性酯，然后與化合物IX，進行酯的胺解反應制備得到氘代利托那韋X；

作為優選方案，以上所述的氘代利托那韋的制備方法，步驟(1)中所述的非極性溶劑為二氯甲烷，氯仿或1,2-二氯乙烷；

步驟(1)中所述的酰化反應的試劑為草酰氯，氯化亞砜或五氯化磷，且異丁酸-D6(2-甲基-d₃-丙酸-3,3,3-d₃；2-Methyl-d₃-propionic-3,3,3-d₃Acid(CAS：29054-08-8)，與酰化試劑的摩爾比在1：1～5，作為更優選方案，其中優選五氯化磷，且丁酸-D6與五氯化磷摩爾比為1:2，且酰化反應溫度為0℃～40℃；作為更優選方案，酰化反應溫度為40℃；