[發(fā)明專(zhuān)利]一種氘代利托那韋的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410166590.5
• 申請(qǐng)日: 2014-04-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103896870A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏德勝;劉繼漢;張池;劉春;王忠義
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京靖龍藥物研發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D277/28
• 分類(lèi)號(hào): C07D277/28
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

1.一種氘代利托那韋的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)取異丁酸-D6溶解在低沸點(diǎn)的非極性溶劑中，加入酰化試劑進(jìn)行酰化反應(yīng)，然后再進(jìn)行胺解反應(yīng)，得到中間體II；

(2)取步驟(1)制得的中間體II，溶解在高沸點(diǎn)的非極性溶劑中，加入五硫化磷，進(jìn)行取代反應(yīng)，得到中間體III；

(3)取步驟(2)制得的中間體III溶解在酮類(lèi)溶劑中，加入丙酮鹵代物進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，制備得到中間體IV；

(4)取步驟(3)制得的中間體IV，溶解在極性溶劑中，加入甲胺溶液進(jìn)行親電取代反應(yīng)，制備得到中間體V；

(5)取步驟(4)制得的中間體V和化合物VI，溶解在非質(zhì)子性溶劑中，加入有機(jī)弱堿，進(jìn)行酯的胺解反應(yīng)，得到中間體VII；

(6)取步驟(5)制得的中間體VII溶解在質(zhì)子性溶劑中，加入無(wú)機(jī)強(qiáng)堿，在合適的溫度下進(jìn)行水解反應(yīng)得到中間體VIII；

(7)取步驟(6)制得的中間體VIII溶解在非質(zhì)子性溶劑中，加入有機(jī)堿和氯甲酸芐酯，氯甲酸異丙酯，氯甲酸異丁酯或氯甲酸乙酯，制得中間態(tài)活性酯，然后與化合物IX，進(jìn)行酯的胺解反應(yīng)制備得到氘代利托那韋X；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代利托那韋的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的非極性溶劑為二氯甲烷，氯仿或1,2-二氯乙烷；

所述的酰化反應(yīng)的試劑為草酰氯，氯化亞砜或五氯化磷，且異丁酸-D6與酰化試劑的摩爾比在1：1～5，且酰化反應(yīng)溫度為0℃～40℃；

所述的胺解反應(yīng)所用的試劑為濃氨水、10％的含氨甲醇溶液或20％含氨甲醇溶液；且胺解反應(yīng)溫度在0℃～100℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代利托那韋的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的非極性溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚，異丙醚、二異丙基醚或二氧六環(huán)；

所述的中間體(II)與五硫化磷的摩爾比為1：0.2～1.5，取代反應(yīng)溫度為0～100℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代利托那韋的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的酮類(lèi)溶劑為2-丁酮，丙酮或環(huán)己酮，且酮類(lèi)溶劑與中間體III的體積比為2:1～10:1；

所述的丙酮鹵代物為1,3-二氯丙酮，1,3-二溴丙酮或1-氯-3溴丙酮，且中間體III與丙酮鹵代物的摩爾比為1:1～1:3。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代利托那韋的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、乙腈或水，且極性溶劑與中間體IV的體積比為2:1-10:1；

所述的甲胺溶液為濃度為20％的甲胺水溶液，濃度為40％的甲胺水溶液、濃度為30％的甲胺乙醇溶液。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代利托那韋的制備方法，其特征在于，步驟(5)中所述的非質(zhì)子性溶劑為四氫呋喃，乙醚或氯仿，且非質(zhì)子性溶劑與中間體V的體積比為5:1～25:1；

所述的酯的胺解反應(yīng)中，有機(jī)弱堿為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶或吡啶，且有機(jī)弱堿與中間體V的摩爾比為1:1～5:1；且反應(yīng)溫度為50℃～100℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代利托那韋的制備方法，其特征在于，步驟(6)中所述的質(zhì)子性溶劑為水，甲醇，乙醇或二氧六環(huán)；

所述的無(wú)機(jī)強(qiáng)堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰或碳酸鉀；

所述的水解反應(yīng)溫度為0～50℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代利托那韋的制備方法，其特征在于，步驟(7)中所述的非質(zhì)子性溶劑為乙酸乙酯，四氫呋喃，氯仿或二氯甲烷；

所述的有機(jī)堿為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶，吡啶或N-甲基嗎啉；

所述的酯的胺解反應(yīng)溫度為-30℃～0℃。