[發明專利]一種手性磷酸催化喹啉?3?胺不對稱轉移氫化合成手性環外胺的方法

有效

• 申請號: 201410166219.9
• 申請日: 2014-04-23
• 公開（公告）號: CN105001159B
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發明（設計）人: 周永貴;蔡先鋒;郭冉檸;陳木旺
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D215/38
• 分類號: C07D215/38
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明涉及一種通過手性磷酸催化的喹啉-3-胺的不對稱轉移氫化來合成含兩個連續手性中心的手性環外胺化合物的方法。

背景技術

手性的環外胺化合物作為一類非常有用的反應中間體在有機合成化學中應用廣泛，此外，很多具有生理和藥理活性的化合物中都含有此類結構。因此，手性環外胺化合物的合成具有很高的研究價值和應用前景。

鑒于芳香胺化合物簡單易得的特點，通過對此類化合物的不對稱還原將提供一條直接有效的途徑來制備相應的手性環外胺化合物。但是，由于芳香胺化合物的芳香穩定性和胺基特殊的配位作用，關于芳香胺化合物不對稱還原的報道很少。2014年，我們小組使用均相的銥催化劑，成功實現了2位為烷基的喹啉-3-胺的不對稱氫化，最高取得了94％的ee值，但是，對于2位為苯基的底物，反應只取得了中等的對映選擇性(文獻1：Cai,X.-F.；Guo,R.-N.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Chem.Eur.J.2014,DOI:10.1002/chem.201402592)。

考慮到手性磷酸作為催化劑已經成功實現了一系列芳香雜環化合物的不對稱轉移氫化(文獻2：(a)Wang,D.-S.；Chen,Q.-A.；Lu,S.-M.；Zhou,Y.-G.Chem.Rev.2012,112,2557；(b)Zheng,C.；You,S.-L.Chem.Soc.Rev.2012,41,2498)，我們設想，使用這種催化體系應該也能實現喹啉-3-胺化合物的不對稱轉移氫化。

發明內容

本發明的目的是提供一種手性磷酸催化的喹啉-3-胺化合物的不對稱轉移氫化來合成含兩個連續手性中心的環外胺化合物的方法。本發明操作簡便，原料易得，立體選擇性好，產率高，且反應具有綠色原子經濟性，環境友好等優點。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

一種手性磷酸催化喹啉-3-胺不對稱轉移氫化合成手性環外胺的方法，反應式和條件如下：

式中：

溫度：25～50攝氏度；

溶劑：所用的有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4-二氧六環、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇中一種或二種以上混合，其用量為每0.20毫摩爾氫化底物用2到4毫升；

時間：10～24小時；

所述反應物和產物中取代基R¹為-H、C1-C20的烷基基團以及-F、-Cl、-Br、-MeO中的一種取代基或二種取代基，取代基的個數為1、2、3或4個；

所述反應物和產物中取代基R²為C1-C20的烷基、萘基、苯基及含有取代基的苯環，苯環上取代基為-F、-Cl、-CF₃、-Me、-MeO、-COOMe中的一種或多種取代基，苯環上取代基的個數為1、2、3、4或5個；

所述反應物和產物中取代基R³為-Ts、-Boc、-CO₂Ph、-Bz、-Ac或-Cbz中的一種；

所述Hantzsch酯中R⁴為-Me、-OMe、-OEt、-OⁱPr、-O^tBu、-OBn或-OAllyl中的一種；

所述手性磷酸((S)-CPA)中的Ar為苯基、萘基或含有取代基的苯環，苯環上取代基為-F、-Cl、-CF₃、-Me、-ⁱPr、-MeO中的一種或二種以上取代基，苯環上取代基的個數為1、2、3、4或5個；

所述手性磷酸催化劑摩爾量為喹啉-3胺底物摩爾量的2％到5％。

所述反應式具體反應步驟為：氮氣保護下，向加有喹啉-3-胺(1)、Hantzsch酯(2.0～2.4eq.)和手性磷酸(5mol％)的Schlenk管中加入溶劑3毫升，之后于25～50℃下攪拌反應10～24小時，用旋轉蒸發儀除去溶劑后柱層析(淋洗劑：石油醚和乙酸乙酯的體積比為10:1-5:1)得到純的產物。

本發明具有以下優點：

1.原料簡單易得。

2.反應活性高，原料轉化完全，分離方便，能獲得高純度的產物。

3.反應的立體選擇性好，能高對映選擇性地得到單一的非對映異構體。

4.反應條件溫和，室溫就能實現原料的完全轉化。