[發(fā)明專利]丙型肝炎病毒（HCV）NS3蛋白酶抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410164492.8
• 申請日: 2014-04-22
• 公開（公告）號: CN103965286B
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發(fā)明（設計）人: 沈小寧;寧德爭;劉貞興
• 申請（專利權）人: 南京安賽萊醫(yī)藥科技有限公司;揚州艾迪生物科技有限公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K5/027;A61K38/06;A61P31/14;C07D215/20;C07D417/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204
• 代理人: 謝東

技術領域

本發(fā)明涉及一種溶性高的化合物，作為丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑，及其制備方法和用于治療和/或預防丙型肝炎病毒(HCV)感染的用途。

背景技術

丙型肝炎病毒(HCV)是導致全球慢性肝病的重要原因。全球約3％的人(1.7-2億)受到HCV感染，成為嚴重的公共健康問題。自這一疾病在20世紀80年代被首次報道后(De Francesco,R.and Migliaccio G.Nature2005,436,953),經過廣泛的研究，形成了聚乙二醇α-干擾素((和)和利巴韋林聯(lián)合治療的第一代療法。這種療法只是對約40％的基因型為1型的丙型肝炎患者有效，并表現出持續(xù)抑制病毒效應。

HCV是一種有包膜的正鏈RNA病毒，共有9.6kb基因組。HCV的生命周期包括進入宿主細胞、翻譯、多聚蛋白加工、RNA復制、組裝和釋放等過程。HCV基因組的翻譯提供了3000多個氨基酸的長多聚蛋白，由宿主和病毒蛋白酶進行加工。最近，直接抗病毒藥物(對病毒復制過程的關鍵酶起抑制作用)作為新療法使用，具有更好的總體反應率(Sheldon,J.；Barreiro,P.；Soriano,V.Expert Opin.Investig.Drugs2007,16,1171)。這些病毒的靶點之一是NS3蛋白酶。在過去幾年里，制藥界同僚為改善HCV療法而不懈努力，telaprevir和boceprevir最終獲得FDA批準。然而，這些藥物的一些特性仍有待改善，如用藥頻率高(兩者均為每天3次)，HCV的高突變率導致較快產生耐藥性等。

發(fā)明內容

聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)被廣泛用于食品、化妝品和藥品行業(yè)。聚乙二醇溶液的研究顯示，其可溶于水和有機溶劑。利用聚乙二醇連接藥物的技術，被稱為“聚乙二醇化”。聚乙二醇化技術現被認為是修飾蛋白藥物的方法，其優(yōu)點是能獲得更高的生物利用度，更長的半衰期，較少的毒性和更 好的療效。例如，兩個批準的聚乙二醇干擾素產品現已獲得批準用于治療丙型肝炎：聚乙二醇干擾素α-2b干擾素(PEG-INTRON)和聚乙二醇干擾素α-2a干擾素(PEGSYS)。

聚乙二醇可以是直鏈、支鏈或設計成不同的分子量。由聚乙二醇分子量為5000-20000Da組成的聚乙二醇化藥物一般是通過靜脈途徑給藥。我們已發(fā)現，小的聚乙二醇(1000Da或更小)可改善藥理學和藥物性質，作為口服給藥直接使用。

本發(fā)明涉及小的聚乙二醇(PEG1000Da或更小)修飾的芳基化合物式I-V，和/或其藥學上可接受的鹽或水合物。這些化合物對丙型肝炎病毒的NS3蛋白酶具有抑制作用。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含有式I-V的化合物，及一種或多種藥學上可接受的鹽、水合物，賦形劑或稀釋劑。

發(fā)明詳述

具體地說，本發(fā)明涉及一種抑制丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的化合物或其藥學上可接受的鹽。所述化合物具有式Ⅰ的結構：

其中：

a)R₁是烷基、環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-C6)環(huán)烷基；

c)R₂是烷基、環(huán)烷基或(C1-4)烷基–(C3-C7)環(huán)烷基；

d)R₃獨立選自烷基、環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜環(huán)基或(C1-C3)烷基-雜環(huán)，其中，所述雜環(huán)基團是5-或6-元的具有1至3個任選自N，O和S的雜原子，其特征在于，所述苯基和雜環(huán)基團可任選是單-，二-或三取代的，其取代基選自鹵素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)環(huán)烷基，-O-(C1-4)烷基，-S-(C1-4)烷基，-NH₂，-CF₃，-NH-((C1-C4)烷基)和-N((C1-C4)烷基)₂，-CONH₂和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任選用一個或多個鹵素取代的。優(yōu)選為取代的噻唑基，更優(yōu)選為：

e)Y是H,F,Cl,Br,或(C1-6)烷基；

f)X獨立選自CH₂，O，NHR，其中R為烷基、環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；

g)n＝1-10；

h)虛線表示所在位置可以是單鍵也可以是雙鍵。

本發(fā)明的另一方面在于提供一種式II的化合物：

其中：