[發(fā)明專利]一種合成利伐沙班關(guān)鍵中間體的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410163000.3
• 申請(qǐng)日: 2014-04-22
• 公開（公告）號(hào): CN105085508B
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐虹;田娟;張錚;王威;任娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北大方正集團(tuán)有限公司;北大醫(yī)藥股份有限公司;北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/14
• 分類號(hào): C07D413/14;C07D265/32;C07D209/48
• 代理公司: 北京萬象新悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11360
• 代理人: 李稚婷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言涉及一種合成利伐沙班關(guān)鍵中間體(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉)苯基)惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1,3-二酮的方法。

背景技術(shù)

血栓癥，即局部血液凝塊形成。其中動(dòng)脈血栓可導(dǎo)致如心肌梗塞、中風(fēng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和外周動(dòng)脈疾病等。動(dòng)靜脈血栓是引發(fā)心血管疾病的發(fā)病和死亡的首要原因，同時(shí)也是癌癥患者死亡的首要原因之一。傳統(tǒng)的抗凝藥物肝素和華法林是治療和預(yù)防動(dòng)脈、靜脈血栓的常規(guī)方法，大規(guī)模臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用確立了其傳統(tǒng)抗凝藥物的地位。但肝素為胃腸外給藥，病人依從性差，不適合長(zhǎng)期使用。

利伐沙班（Rivaroxaban）化學(xué)名為：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉)苯基)惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1,3-二酮是制備利伐沙班的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：

利伐沙班（Rivaroxaban）是由拜耳公司和強(qiáng)生公司共同研發(fā)的一種高效的FXa抑制劑，2008年首先在加拿大上市，是全球第一個(gè)可以直接口服的FXa因子抑制劑，用于防治血栓。

現(xiàn)階段(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉)苯基)惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1,3-二酮以及利伐沙班的合成路線主要有以下幾種：

一、專利WO2001047919公開了以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮為原料，經(jīng)開環(huán)、環(huán)合，得到利伐沙班關(guān)鍵中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮，進(jìn)一步再制備成利伐沙班，反應(yīng)路線如下：

該方案中使用了有毒的DMAP等試劑，并需要柱色譜來進(jìn)行分離，收率低。

二、專利WO2005068456公開了以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮為原料，經(jīng)開環(huán)、環(huán)合，得到利伐沙班關(guān)鍵中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮鹽酸鹽，然后進(jìn)一步制利伐沙班的方法，其反路線如下：

該路線避免了使用DMAP等有毒試劑，也無需用色譜柱分離，但收率仍然很低，只有65.9%。

三、WO2009023233公開了利用嗎啉與對(duì)氟硝基為起始原料，經(jīng)縮合得到4-嗎啉硝基苯，再用高錳酸鉀氧化制得4-嗎啉酮基硝基苯，再經(jīng)催化加氫等步驟最后與2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反應(yīng)路線如下：

上述方法合成路線較長(zhǎng)，總收率偏低導(dǎo)致成本高。

四、US2007157456和WO2006055951報(bào)道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇為原料，通過以下路線合成利伐沙班：

上述方法需要進(jìn)行手性分離，成本高，收率低，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

五、CN1852902A報(bào)道了以苯胺為原料，與氯乙醇在水溶液中回流反應(yīng)制得2-苯氨基乙醇，與氯乙酰氯在堿性條件下反應(yīng)制得4-苯基-3-嗎啉酮，經(jīng)硝化、催化氫化、與環(huán)氧化物開環(huán)等步驟制得利伐沙班消旋體，再經(jīng)手性柱拆分得到利伐沙班，反應(yīng)路線如下：

上述路線同樣存在需要色譜柱進(jìn)行手性分離導(dǎo)致成本升高的問題。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的各種問題，本發(fā)明提供一種合成利伐沙班關(guān)鍵中間體(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉)苯基)惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1,3-二酮的方法。

具體而言，本發(fā)明提供的合成(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉)苯基)惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1,3-二酮（式VII）的方法是：使4-(4-甲氨烯基苯基)-3-嗎啉酮（式III）與(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基}鹵化鹽（式VI）通過關(guān)環(huán)反應(yīng)制備式VII化合物。其反應(yīng)式如下：

其中，X為鹵素，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯；M為鎂或鋅，優(yōu)選為鎂。

優(yōu)選的，上述式III化合物與式VI化合物的關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為-25℃至25℃；更優(yōu)選為-10℃至5℃。關(guān)環(huán)溫度過低會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)速度變慢，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)；關(guān)環(huán)溫度過高會(huì)增多副反應(yīng)。