[發(fā)明專利]一種合成利伐沙班關(guān)鍵中間體的方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410163000.3 | 申請日： | 2014-04-22 |
| 公開（公告）號： | CN105085508B | 公開（公告）日： | 2017-12-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 徐虹;田娟;張錚;王威;任娟 | 申請（專利權(quán)）人： | 北大方正集團有限公司;北大醫(yī)藥股份有限公司;北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團有限公司 |
| 主分類號： | C07D413/14 | 分類號： | C07D413/14;C07D265/32;C07D209/48 |
| 代理公司： | 北京萬象新悅知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11360 | 代理人： | 李稚婷 |
| 地址： | 100871 北京*** | 國省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 合成 利伐沙班 關(guān)鍵 中間體 方法 | ||
1.式VII化合物(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉)苯基)惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1,3-二酮的制備方法，使式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-嗎啉酮與式VI化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基}鹵化鹽通過關(guān)環(huán)反應(yīng)制得式VII化合物：
其中，X為鹵素；M為鎂或鋅。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，X為氯或溴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為-25℃至25℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為-10℃至5℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，關(guān)環(huán)反應(yīng)時間為1～10小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，關(guān)環(huán)反應(yīng)時間為3～8小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，關(guān)環(huán)反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷和/或甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述關(guān)環(huán)反應(yīng)中式III化合物與式VI化合物的摩爾比為(0.9～1.1)∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一所述的制備方法，其特征在于，所述式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-嗎啉酮是由式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮與甲醛反應(yīng)制得：
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)中式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮與甲醛的摩爾比為1∶(1～5)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)中式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮與甲醛的摩爾比為1∶(1.5～2.5)。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)溫度為10℃到40℃。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)溫度為20℃到30℃。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)時間為1～8小時。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)時間為2～5小時。
16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿和/或乙醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一所述的制備方法，其特征在于，所述式VI化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基}鹵化鹽是將式V化合物(S)-1-鹵代-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基氯甲酸酯經(jīng)引發(fā)劑引發(fā)，在非質(zhì)子性溶劑中，與金屬M發(fā)生自由基反應(yīng)制得的：
其中，X代表鹵素；M為鎂或鋅。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于，在制備式VI化合物的反應(yīng)中，所述非質(zhì)子性溶劑是乙醚、甲基叔丁基醚和/或四氫呋喃。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于，在制備式VI化合物的反應(yīng)中，所述引發(fā)劑是碘、碘甲烷和/或1,2-二溴乙烷。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于，在制備式VI化合物的反應(yīng)中，(S)-1-鹵代-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基氯甲酸酯與引發(fā)劑的摩爾比為(40～80):1。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的制備方法，其特征在于，在制備式VI化合物的反應(yīng)中，(S)-1-鹵代-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基氯甲酸酯與引發(fā)劑的摩爾比為(50～60):1。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于，制備式VI化合物的反應(yīng)時間為2～8小時。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的制備方法，其特征在于，制備式VI化合物的反應(yīng)時間為3～6小時。
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