[發明專利]一種拉莫三嗪緩釋片及其制備方法

在審

• 申請號: 201410162902.5
• 申請日: 2014-04-22
• 公開（公告）號: CN103948553A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 趙明媚;李敏;陳瑤剛
• 申請（專利權）人: 青島市中心醫院
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/53;A61P25/08;A61P29/00;A61P25/28;A61P25/18
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

發明領域

本發明涉及一種治療癲癇的藥物制劑及其制備方法，屬于神經外科類疾病用藥，具體涉及一種拉莫三嗪緩釋片及其制備方法。

發明背景

拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪公開在US4602017和EP0021121中。由GlaxoSmithKline?group?of?companies在市場上銷售的含拉莫三嗪產品的商品名為LAMICTAL^TM。這些產品在治療CNS疾病，特別是癲癇癥、疼痛、浮腫、多發性硬化癥和精神病適應癥包括兩極性精神障礙(bipolar?disorder)特別有效。

拉莫三嗪的各種片劑制劑已經批準用于銷售，例如，含25mg、50mg、100mg、150mg或200mg活性成分的常規壓片瞬時釋放(IR)片劑。這些片劑制劑每天給藥一次、兩次或三次。對于加入到含丙戊酸的抗癲癇藥治療方案中的拉莫三嗪而言，在第1周和第2周期間，每隔一天滴定25mg，在第3周和第4周期間，增加至每天25mg。經過這個初始階段后，通過增加劑量25-50mg/天，可以達到100-400mg/天的維持劑量。如果將拉莫三嗪加入到無丙戊酸的酶誘導抗癲癇藥(EIAEDS)中，那么第1周和第2周期間的劑量為50mg/天，其后，劑量為100mg/天，每天給藥兩次。為了達到每天給藥兩次的300-500mg/天的維持劑量，每1-2周劑量可以增加100mg/天。這些給藥方案提供了治療量的拉莫三嗪。

此外，WO92/13527描述了包含水可分散片劑(含拉莫三嗪和一種分散劑)的片劑制劑，其中該水可分散片劑包含拉莫三嗪和分散劑，其中所述的分散劑是一種膨脹性粘土例如蒙脫石并且其通常存在于所述片劑的顆粒內，以便得到一種可以在3分鐘內分散在水中以獲得一種通過710μm濾網分散液的片劑。當分散時間小于5分鐘時所述片劑可以任選進行膜包衣層?，F銷售有可以整個吞服、咀嚼或分散在少量水中的咀嚼分散片劑，其含2mg、5mg、25mg或100mg活性成分，這些通常給予兒科患者。

市售的用于治療癲癇癥的其它藥物是，但不局限于，卡馬西平(TegretolTM)、丙戊酸鹽(Depakote?TM)、噻加賓(Gabitril?TM)、左乙拉西坦(levetiracetam,Keppra?TM)、加巴噴丁(Neurontin?TM)和苯妥英(Dilantin?TM)?？R西平有瞬時釋放片劑、延時釋放咀嚼片劑(CarbatroI,延時釋放珠)或Tegretol-XR滲透泵片劑以及經口給藥液體。丙戍酸鹽有瞬時釋放片劑和懸浮液。在美國，丙戊酸鹽有雙丙戊酸鈉(Depakote)，一種使釋放延遲的(包衣層)片劑，其在制劑中含有1:1的丙戊酸鈉+丙戊酸鹽，以及使釋放延遲的雙丙戊酸鈉ER。加巴噴丁、噻加賓和左乙拉西坦有瞬時釋放片劑。狄蘭汀有以可以改變釋放的“kapseal”的形式。

現在市場上所銷售的拉莫三嗪的片劑制劑，一旦到達胃中立即釋放活性成分。血漿濃度峰值出現在給藥后I.4-4.8小時的任何時間點。其缺點是常規片劑所獲得的血漿濃度(藥物動力學曲線(PK))是周期性的，在給藥后獲得一個血漿濃度峰值，然后在下一次給藥前出現一個血漿濃度低谷。

特別是對于癲癇癥的治療而言，低谷可能引起爆發性癲癇發作，在某些患者中，血漿濃度峰值可能導致某些相反作用(AE)的發生，或者在達到血漿濃度峰值之前的初期，血漿濃度的增長速度還可能影響AE的分布。

目前還不知道拉莫三嗪是否在胃腸道中被吸收。在進行局部吸收研究的過程中，最近發現當藥物被運送到胃腸道中的胃和升結腸之間的任何一點時，拉莫三嗪的吸收度是相同的。不管所給予的藥物是固體還是液體，它們的吸收度也是相同的。

緩釋制劑的一個優點是增加了患者的順應性。

社會經濟因素不會影響順應性：富有的、良好教育的以及健康的患者很可能與這些種類之外的患者具有相同的順應性。在絕大多數情況下，癲癇癥是一種終身疾病，其需要一貫的和足夠的抗癲癇藥(AED)血液水平以最大地控制癲癇發作。此外，人們通常認為，每次癲癇發作可能會增加再次發生癲癇發作的風險，并且惡化總的預測。因此,對癲癇癥患者的主要治療目的是維持足夠的AED水平以及預防隨后的癲癇發作。順應指定的給藥方案對維持治療血液水平是必不可少的。

癲癇癥患者經常用多種藥物進行治療?；加袊乐匕d癇癥或頑固性癲癇癥的患者經常需要兩種或多種AEDs的組合用藥，以便充分地控制癲癇發作。此外，同時患有其它慢性并發癥例如抑郁癥、心臟病或糖尿病的患者也需要堅持每日給藥方案，這一點是非常普遍。