[發明專利]一種氘標記西他列汀的制備方法

有效

• 申請號: 201410162232.7
• 申請日: 2014-04-21
• 公開（公告）號: CN103923087A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 楊石;張池;劉春;朱軍
• 申請（專利權）人: 南京靖龍藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07B59/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

技術領域

本發明涉及同位素標記藥物合成技術領域，具體涉及一種氘標記西他列汀的制備方法。

背景技術

西他列汀的藥用形式為磷酸西他列汀一水合物，白色到類白色結晶性非吸濕性粉末。化學名稱為(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，分子量是407.32，分子式為C16H15F6N5O，結構式如下：

氘是氫的一種非放射性同位素，符號為D。在自然界中氘的同位素豐度約為0.016%。氘標記化合物是穩定同位素標記化合物，它是將化合物中的氫原子或部分氫原子用氘原子取代的化合物。氘標記化合物在生物醫學、藥物代謝動力學中都發揮著不可替代的作用。例如可以獲得藥物代謝途徑、代謝機理以及動力學方面的參數，美國食品藥品監督管理局(FDA)頒布的工業指南中指出新藥研究中，藥物代謝安全評價須使用同位素標記技術。

目前，還沒有西他列汀的同位素標記物制備方法的報道。

發明內容

發明目的：本發明的目的是為了解決現有技術的不足，提供一種工藝設計合理，可操作性強，得率高，可實現工業化生產的氘標記西他列汀的合成方法。

技術方案，為了實現以上目的，本發明采取的技術方案為：

一種氘標記西他列汀的制備方法，其包括以下步驟：

（1）取水合肼，在極性非質子溶劑中，首先與三氟乙酸乙酯進行胺解反應得到三氟乙酸乙酰肼，然后再與氯乙酰氯反應制得化合物Ⅰ（二酰肼），其結構式為；

（2）取步驟（1）制備得到化合物Ⅰ，在三氯氧磷中進行關環反應，制得化合物Ⅱ(氧二氮雜茂)；其結構式為；

（3）取步驟（2）所得的化合物Ⅱ與乙二胺-D₄反應，待反應完全后，加入非極性溶劑，得到化合物化合物Ⅲ；

其結構式為；

（4）取步驟（3）得到的化合物Ⅲ，加入到鹽酸甲醇中，攪拌下進行關環反應，得到化合物Ⅳ(三氮唑)；其結構式為；

（5）取2,4,5-三氟苯乙酸、丙二酸環亞異丙內酯和4-二甲氨基吡啶溶于二甲基乙酰胺中，加入N,N-二異丙基乙胺，冰浴冷卻，然后滴加入特戊酰氯，反應得到化合物V；其結構式為；

（6）取步驟（4）制備得到的化合物Ⅳ與步驟（5）制備得到的化合物Ⅴ加熱反應制備得到化合物Ⅵ；其結構式為；

（7）取步驟（6）制備得到的化合物Ⅵ與濃氨水反應制得化合物Ⅶ(烯胺)，然后取化合物Ⅶ在甲醇中用還原劑還原為化合物Ⅷ(胺)，化合物Ⅶ和化合物Ⅷ的結構式分別為：

作為優選方案，所述的氘標記西他列汀的制備方法，步驟（1）中水合肼與三氟乙酸乙酯進行胺解反應溫度為1℃至25℃，質量用量比為1～1.5:5；所述的三氟乙酰肼與氯乙酰氯反應溫度為0℃至20℃，反應的摩爾用量比為1～5:1。

作為優選方案，所述的氘標記西他列汀的制備方法，步驟（1）所述的極性非質子溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或它們的混合溶劑；最優選為四氫呋喃。

作為優選方案，所述的氘標記西他列汀的制備方法，步驟（2）所述的化合物Ⅰ在三氯氧磷中關環的反應溫度為10～120℃。本發明通過大量實驗篩選，作為更優選方案，關環的反應溫度為100度。

作為優選方案，以上所述的氘標記西他列汀的制備方法，步驟（3）化合物Ⅱ與乙二胺-D₄反應的溫度為-50℃至25℃，本發明通過大量實驗篩選，作為更優選方案，化合物Ⅱ與乙二胺-D₄反應的溫度為-20℃；

步驟（3）中所述的非極性溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚或異丙醚。

作為優選方案，以上所述的氘標記西他列汀的制備方法，步驟（3）中化合物Ⅱ與乙二胺-D₄反應的質量用量比為0.5～2:1。本發明通過大量實驗篩選，得到化合物Ⅱ與乙二胺-D₄反應的最佳摩爾用量比0.8:1，具有高的反應效率，得到的產物純度高。

作為優選方案，以上所述的氘標記西他列汀的制備方法，步驟（6）化合物Ⅳ與化合物Ⅴ反應時間為2小時，反應溫度為10～120℃。本發明通過大量實驗篩選，作為更加優選的方案，化合物Ⅳ與化合物Ⅴ反應溫度為80℃。