[發明專利]一種氘標記西他列汀的制備方法

有效

• 申請號: 201410162232.7
• 申請日: 2014-04-21
• 公開（公告）號: CN103923087A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 楊石;張池;劉春;朱軍
• 申請（專利權）人: 南京靖龍藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07B59/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

1.一種氘標記西他列汀的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）取水合肼，在極性非質子溶劑中，首先與三氟乙酸乙酯進行胺解反應得到三氟乙酰肼，然后再與氯乙酰氯反應制得化合物Ⅰ，其結構式為；

（2）取步驟（1）制備得到化合物Ⅰ，在三氯氧磷中進行關環反應，制得化合物Ⅱ,；其結構式為；

（3）取步驟（2）所得的化合物Ⅱ與乙二胺-D₄反應，待反應完全后，加入非極性溶劑，得到化合物化合物Ⅲ；

其結構式為；

（4）取步驟（3）得到的化合物Ⅲ，加入到鹽酸甲醇中，攪拌下進行關環反應，得到化合物Ⅳ，其結構式為；

（5）取2,4,5-三氟苯乙酸、丙二酸環亞異丙內酯和4-二甲氨基吡啶溶于二甲基乙酰胺中，加入N,N-二異丙基乙胺，冰浴冷卻，然后滴加入特戊酰氯，反應得到化合物V，其結構式為；

（6）取步驟（4）制備得到的化合物Ⅳ與步驟（5）制備得到的化合物Ⅴ加熱反應制備得到化合物Ⅵ；其結構式為；

（7）取步驟（6）制備得到的化合物Ⅵ與濃氨水反應制得化合物Ⅶ，然后取化合物Ⅶ在甲醇中用還原劑還原為化合物Ⅷ，化合物Ⅶ和化合物Ⅷ的結構式分別為：

2.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的制備方法，其特征在于，步驟（1）中水合肼與三氟乙酸乙酯進行胺解反應溫度為1℃至25℃，質量用量比為1～1.5:5；所述的三氟乙酰肼與氯乙酰氯反應溫度為0℃至20℃，反應的摩爾用量比為1～1.5:2。

3.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述的極性非質子溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或它們的混合溶劑。

4.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述的化合物Ⅰ在三氯氧磷中關環的反應溫度為10～120℃。

5.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的制備方法，其特征在于，步驟（3）化合物Ⅱ與乙二胺-D₄反應的溫度為-50℃至25℃；所述的非極性溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚或異丙醚。

6.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的制備方法，其特征在于，步驟（3）中化合物Ⅱ與乙二胺-D₄反應的質量比為1.5～2:1。

7.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的制備方法，其特征在于，步驟（6）化合物Ⅳ與化合物Ⅴ反應時間為2小時，反應溫度為10～120℃。

8.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的制備方法，其特征在于，步驟（6）中化合物Ⅳ與化合物Ⅴ的摩爾用量比為1:1～1:10。

9.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的制備方法，其特征在于，步驟（7）化合物Ⅵ的質量與濃氨水的體積比為1:0.1～1:2。

10.根據權利要求1所述的的氘標記西他列汀的制備方法，其特征在于，步驟（7）中化合物Ⅶ在甲醇中用還原劑還原為化合物Ⅷ，其中還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉。