[發明專利]一種氘代達比加群的制備方法

無效

• 申請號: 201410162231.2
• 申請日: 2014-04-21
• 公開（公告）號: CN103896919A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 胡永鑄;李建忠;劉春;王忠義
• 申請（專利權）人: 南京靖龍藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

技術領域

本發明屬于穩定同位素標記的藥物制備技術領域，具體涉及一種氘代達比加群的制備方法。

背景技術

達比加群于2008年4月獲歐盟藥物管理機構（EuropeanMedicinesAgency）批準上市；美國食品及藥物管理局（FDA）于2010年10月核準達比加群用于非瓣膜性心房顫動引起的中風。達比加群以其前驅藥“達比加群酯”的形態經口服進入人體。達比加群酯由德國藥廠(BoehringerIngelheim)研發，于2008年在歐洲上市，商品名為“Pradaxa”，中國大陸的中文商品名稱則是“泰華全”。達比加群結構式為:

達比加群H3是C一種創新的抗凝血劑，即新一代薄血藥，被譽為近六十年來防中風的最佳藥物。在藥物分類學O上，O達比加CH3群屬H于直接凝N血H酶抑制劑，目前醫學界已研究證實“達比加群”在多項臨床適應癥中所發揮N的作用N，部分病例NH顯示，它可以取代華法林成為口服抗凝血藥（薄血藥）的首選N藥物N，O原因是“N達比加群”比O舊O式薄血藥“華法林”（warfarin）及抗血小板藥物更有效減低中風，藥效不但不易受食物或藥物的影響，亦不需經常驗血監察凝血指數(INR)，提供可預測而穩定的抗Da凝bi血gat效ran果e，tex令ila預te防中風療效及病人生活更為理想。

穩定同位素標記的達比加群-d4可以很C好H3的應用于臨床藥代動力學方面的研究，從而更加準確和方便地了解達比加群在人體內的代謝過程和所產生的代謝產物，而關于穩定同位素標記的達比加群-d4化合物的合成目前尚未發現報道。

發明內容

發明目的：發明的目的是為了解決現有技術的不足，提供一種工藝設計合理，可操作性強，產物易提純，純度高，收率高，可實現工業化生產的氘代達比加群的制備方法。

技術方案，為了實現以上目的，本發明采取的技術方案為：

(1)取4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4，即化合物Ⅰ在還原劑作用下，室溫反應生成中間產物Ⅱ；

(2)取步驟(1)制備得到的中間產物Ⅱ懸浮于重水中，加入α鹵代酸，在堿性條件下反應，生成中間產物Ⅲ；

(3)取步驟(2)得到的中間產物Ⅲ與化合物Ⅳ，在縮合劑作用下，反應得到中間產物Ⅴ；

(4)取步驟(3)得到的中間產物Ⅴ在冰醋酸中進行脫水關環反應得到中間產物Ⅵ；

(5)取步驟(4)得到的中間產物Ⅵ溶解在醇類有機溶劑中，在氯化氫氣體催化下，發生加成反應得到中間產物Ⅶ；

(6)取步驟(5)得到的中間產物Ⅶ，溶解在甲醇或者乙醇中，通入氨氣，反應得到中間產物Ⅷ；

(7)取步驟(6)得到的化合物Ⅷ，在堿性條件下水解酯基，得到氘代達比加群Ⅸ.

作為優選方案，以上所述氘代達比加群的制備方法，步驟(1)所述還原劑優選為為氯亞錫，反應溶劑為濃度35%的氘代鹽酸；

并且所述的4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4與二氯亞錫的摩爾用量比為1:1～10，作為特別優選方案，4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4與二氯亞錫的摩爾用量比為1:4.5。

作為優選方案，以上所述氘代達比加群的制備方法,步驟(2)所述的α鹵代酸為溴乙酸，氯乙酸或者碘乙酸，中間產物Ⅱ與α鹵代酸的摩爾用量比為1:1.5～6。特別優選摩爾用量比為1：4.5；

并且所用的堿為堿金屬的氫氧化合物，堿金屬的碳酸鹽或堿金屬的碳酸氫鹽。特別優選碳酸氫鈉或者碳酸鉀。

作為優選方案，以上所述氘代達比加群的制備方法,步驟(3)所述的縮合劑為N,N’-二環己基碳二亞胺（DCC）,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）或N,N’-羰基二咪唑（CDI）。特別優選EDCI作為縮合劑，反應效率最高。

并且中間產物Ⅲ與化合物Ⅳ的摩爾用量比為1：4，特別優選的摩爾用量比為1：1.05～1.2。

作為優選方案，以上所述氘代達比加群的制備方法，步驟(4)所述的脫水關環反應溫度為50～120℃。特別優選溫度為110℃。

作為優選方案，以上所述氘代達比加群的制備方法，步驟(5)所述的有機溶劑為甲醇或乙醇，優選乙醇溶劑。

作為優選方案，以上所述氘代達比加群的制備方法，步驟(7)反應溶劑為甲醇，乙醇，四氫呋喃，水或者它們的混合溶劑。