[發明專利]一種氘代達比加群的制備方法

無效

• 申請號: 201410162231.2
• 申請日: 2014-04-21
• 公開（公告）號: CN103896919A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 胡永鑄;李建忠;劉春;王忠義
• 申請（專利權）人: 南京靖龍藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

1.一種氘代達比加群的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)取4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4在還原劑作用下，室溫反應生成中間產物Ⅱ；

(2)取步驟(1)制備得到的中間產物Ⅱ懸浮于重水中，加入α鹵代酸，在堿性條件下反應，生成中間產物Ⅲ；

(3)取步驟(2)得到的中間產物Ⅲ與化合物Ⅳ，在縮合劑作用下，反應得到中間產物Ⅴ；

(4)取步驟(3)得到的中間產物Ⅴ在冰醋酸中進行脫水關環反應得到中間產物Ⅵ；

(5)取步驟(4)得到的中間產物Ⅵ溶解在有機溶劑中，在氯化氫氣體催化下，發生加成反應得到中間產物Ⅶ；

(6)取步驟(5)得到的中間產物Ⅶ，溶解在甲醇或者乙醇中，通入氨氣，反應得到中間產物Ⅷ；

(7)取步驟(6)得到的化合物Ⅷ，在堿性條件下水解酯基，得到氘代達比加群Ⅸ，

2.根據權利要求1所述氘代達比加群的制備方法,其特征在于，步驟(1)所述的還原劑為二氯亞錫，反應溶劑為濃度35%的氘代鹽酸；

所述的4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4與二氯亞錫的摩爾用量比為1:1～10。

3.根據權利要求1所述氘代達比加群的制備方法,其特征在于，步驟(2)所述的α鹵代酸為溴乙酸，氯乙酸或者碘乙酸，中間產物Ⅱ與α鹵代酸的摩爾用量比為1:1.5～6；

所用的堿為堿金屬的氫氧化合物，堿金屬的碳酸鹽或堿金屬的碳酸氫鹽。

4.根據權利要求1所述氘代達比加群的制備方法,其特征在于，步驟(3)所述的縮合劑為N,N’-二環己基碳二亞胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或N,N’-羰基二咪唑；

中間產物Ⅲ與化合物Ⅳ的摩爾用量比為1：4。

5.根據權利要求1所述氘代達比加群的制備方法,其特征在于，步驟(4)所述的脫水關環反應溫度為50～120℃。

6.根據權利要求1所述氘代達比加群的制備方法,其特征在于，步驟(5)所述的醇類溶劑為甲醇或乙醇。

7.根據權利要求1所述氘代達比加群的制備方法,其特征在于，步驟(7)反應溶劑為甲醇，乙醇，四氫呋喃，水或者它們的混合溶劑。

8.根據權利要求1所述氘代達比加群的制備方法,其特征在于，步驟(7)所述的堿為堿金屬的氫氧化物，堿金屬的碳酸鹽或者有機堿；

所述的堿和化合物Ⅷ的摩爾用量比為1：2～5。