[發明專利]一種治療腫瘤的藥物及其應用

有效

• 申請號: 201410160386.2
• 申請日: 2007-01-19
• 公開（公告）號: CN104043107A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 羅永章;韓慶;雷清新;常國棟;付彥
• 申請（專利權）人: 清華大學;北京普羅吉生物科技發展有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;C07K14/435;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京永新同創知識產權代理有限公司 11376
• 代理人: 欒星明;程大軍

本申請是申請日為2007年1月19日，申請號為200780010122.7，發明名稱為“一種治療腫瘤的藥物及其應用”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種具有生物活性和代謝穩定性的含有血管內皮抑制素的復合物和緩釋制劑以及它的制備方法。本發明還提供含有這種血管內皮抑制素復合物和緩釋制劑的藥物組合物以及含有這種血管內皮抑制素復合物的試劑盒。本發明還提供使用本發明中的血管內皮抑制素復合物、緩釋制劑、藥物組合和試劑盒來預防、診斷、治療腫瘤，及制備抗腫瘤藥物的方法。

背景技術

新生血管形成是指新的毛細血管在原有的血管上的生成。腫瘤的生長和遷移依賴于新生血管的生成，將腫瘤中的微血管內皮細胞作為癌癥治療的靶點為治療腫瘤提供了一種治療方式(Folkman?J.N?Engl?J?Med1971;285:1182-1186)。

血管內皮抑制素(Endostatin)是膠原ⅩⅧ羧基端的一段分子量大小為20kDa的酶切產物。1997年美國哈佛大學Judah?Folkman教授等人在血管內皮瘤細胞的培養基中發現此蛋白，它具有抑制血管內皮細胞增殖、遷移，和體內血管生成的活性。進一步實驗發現重組血管內皮抑制素可以抑制老鼠體內多種腫瘤的生長、轉移，甚至能完全治愈腫瘤，而且不產生耐藥性。其發揮活性的機理在于它通過抑制血管內皮細胞的生長，抑制了腫瘤組織附近的新生血管的生成，使得腫瘤組織得不到生長所必需的大量營養和氧氣，最后停止生長或壞死(Folkman?J.et?al.Cell1997;88:277-285;Folkman?J.et?al.Nature1997;390:404-407)。通過基因工程制備的重組人血管內皮抑制素可以作為腫瘤治療藥物，其臨床試驗表明它可以有效的抑制腫瘤生長。在中國，以非小細胞肺癌為主要適應癥的臨床試驗表明它對于腫瘤的治療效果比較突出。

多肽和蛋白質類藥物相比于化學藥具有毒副作用小，不產生耐藥性等優點。為了達到最高的體內活性，提高生物利用度，減少藥物體內降解，通常蛋白藥物采用靜脈給藥方式。但是對于分子量小的蛋白來說，通常靜脈給藥以后的體內半衰期很短。除了體內的蛋白降解過程以外，一個重要的方面是小分子蛋白能夠通過腎過濾的途徑從體內很快的被消除。在血液中，水力半徑超過白蛋白或是分子量大于約66,000道爾頓（66kDa）的蛋白通常可以穩定的保留在循環系統中。但是小分子卻會通過腎小球過濾被很快的從血液中消除。所以，為了維持小分子量蛋白在血液中的有效治療濃度，需要進行頻繁的注射或點滴。這種治療方式雖然能達到治療的目的，但是卻給病人帶來了嚴重的不便與痛苦，提高了用藥成本，對某些藥物長期的使用還有可能產生一些副作用，例如免疫反應。

作為蛋白藥物的血管內皮抑制素同樣存在半衰期短，體內清除率高的缺點。目前的臨床用藥手段主要為頻繁的靜脈注射或點滴，通常為每天給藥，而且需要長期用藥，這使得病人的精神和經濟負擔都比較大。本發明的目的就在于改善該蛋白的體內代謝特征，使其具有更高的穩定性和較長的體內半衰期，甚至具有更高療效，從而達到可以減少用藥頻率，降低用藥成本，減輕病人的經濟負擔的目的。