[發(fā)明專利]一種治療腫瘤的藥物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410160386.2
• 申請(qǐng)日: 2007-01-19
• 公開（公告）號(hào): CN104043107A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅永章;韓慶;雷清新;常國棟;付彥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 清華大學(xué);北京普羅吉生物科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/17
• 分類號(hào): A61K38/17;C07K14/435;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京永新同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11376
• 代理人: 欒星明;程大軍

1.一個(gè)血管內(nèi)皮抑制素分子與一個(gè)聚乙二醇分子偶聯(lián)形成的復(fù)合物，其中聚乙二醇分子通過血管內(nèi)皮抑制素N端的α-氨基或附加的半胱氨酸殘基上的巰基與血管內(nèi)皮抑制素偶聯(lián)，所述的聚乙二醇的平均分子量為1kDa至100kDa，優(yōu)選為5-40kDa。

2.權(quán)利要求1的復(fù)合物，其中聚乙二醇分子的平均分子量為20kDa或40kDa。

3.權(quán)利要求2的復(fù)合物，所述聚乙二醇為平均分子量是20kDa的線性單甲基聚乙二醇。

4.權(quán)利要求2的復(fù)合物，所述聚乙二醇為平均分子量是40kDa的分叉聚乙二醇。

5.權(quán)利要求1的復(fù)合物，其中所述附加的半胱氨酸殘基是連接于血管內(nèi)皮抑制素分子內(nèi)部或其N末端或C末端的半胱氨酸殘基，或是位于連接于血管內(nèi)皮抑制素分子內(nèi)部或其N末端或C末端的含有半胱氨酸的肽鏈上的半胱氨酸殘基。

6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中血管內(nèi)皮抑制素是哺乳動(dòng)物來源的，特別是人或鼠來源的。

7.權(quán)利要求6的復(fù)合物，其中血管內(nèi)皮抑制素具有SEQ?ID?NO.1或者SEQ?ID?NO.2所示的序列。

8.權(quán)利要求6的復(fù)合物，其中血管內(nèi)皮抑制素是血管內(nèi)皮抑制素的具有生物學(xué)活性的片段、突變體、衍生物、異構(gòu)體或是它們的組合。

9.權(quán)利要求8的復(fù)合物，其中血管內(nèi)皮抑制素片段具有SEQ?ID?NO.3、SEQ?ID?NO.4、或SEQ?ID?NO.5的序列。

10.權(quán)利要求8的復(fù)合物，其中血管內(nèi)皮抑制素衍生物是在SEQ?ID?NO.1的N端或C端附加一段長度為1-15個(gè)氨基酸的肽鏈形成的。

11.權(quán)利要求10的復(fù)合物，其中血管內(nèi)皮抑制素衍生物具有SEQ?ID?NO.6或者SEQ?ID?NO.7的序列。

12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的復(fù)合物和生物學(xué)相容的物質(zhì)形成的緩釋制劑，所述的緩釋制劑的形式選自微膠囊、水凝膠、微球、微型滲透泵或脂質(zhì)體。

13.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的復(fù)合物或權(quán)利要求12的緩釋制劑、以及藥學(xué)上可接受的載體。

14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中的藥學(xué)上可接受的載體為含水的pH緩沖溶液，包括磷酸鹽、檸檬酸鹽、或其他有機(jī)酸的緩沖液、抗壞血酸或其他抗氧化劑、低分子量(不超過10個(gè)殘基)多肽、血清白蛋白、明膠、免疫球蛋白或其他蛋白質(zhì)、聚乙烯吡咯烷酮或其他親水性多聚體、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、賴氨酸或其他氨基酸、單糖、二糖、葡萄糖、甘露糖、糊精或其他糖類、EDTA或其他螯合劑、甘露醇、山梨醇或其他糖醇、鈉離子或其他成鹽反離子、聚乙二醇(PEG)、或其他非離子表面活性劑。

15.一種預(yù)防或治療腫瘤的方法，包括給個(gè)體施用權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的復(fù)合物、權(quán)利要求12的緩釋制劑、或權(quán)利要求13或14的藥物組合物。

16.權(quán)利要求15的方法，所述腫瘤選自肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、結(jié)腸癌、骨癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、口腔癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌、宮頸癌、肉瘤、腎癌、膽癌、惡性黑色素腫瘤或其他腫瘤。

17.一種預(yù)防或治療新生血管異常生成而導(dǎo)致人的組織或器官病變的方法，包括給個(gè)體施用權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的復(fù)合物、權(quán)利要求12的緩釋制劑、或權(quán)利要求13或14的藥物組合物。

18.權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述施用選自靜脈注射、靜脈滴注、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下包埋、透皮吸收、肝動(dòng)脈注射、口服、鼻粘膜給藥、口腔粘膜給藥、眼部給藥、直腸給藥、或陰道給藥。

19.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的復(fù)合物、權(quán)利要求12的緩釋制劑、或權(quán)利要求13或14的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

20.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的復(fù)合物、權(quán)利要求12的緩釋制劑、或權(quán)利要求13或14的藥物組合物在制備治療新生血管異常生成而導(dǎo)致人的組織或器官病變的疾病的藥物中的用途。

21.一種延長血管內(nèi)皮抑制素體內(nèi)代謝半衰期和提高其抗腫瘤療效的方法，其包括將一個(gè)血管內(nèi)皮抑制素與一個(gè)聚乙二醇分子偶聯(lián)形成復(fù)合物，其偶聯(lián)位點(diǎn)為血管內(nèi)皮抑制素N端的α-氨基或是附加的半胱氨酸殘基的巰基。