[發明專利]聚桂醇的精制方法

有效

• 申請號: 201410159416.8
• 申請日: 2014-04-18
• 公開（公告）號: CN103922901A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 吳艦;郭璇;柴雨柱;朱謐;徐丹;楊治旻;田舟山
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07C43/13
• 分類號: C07C43/13;C07C41/34;C07C41/42
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技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種適合工業化大生產的聚桂醇400的精制方法。

背景技術

聚桂醇400（Lauromacrogol400），分子式C₁₂H₂₅(OCH₂CH₂)₉OH，是一類抗靜脈曲張藥物，化學名為α-異十三烷基-ω-羥基-聚（氧-1,2-亞乙基），其結構式如下：

該藥于2008年由陜西天宇制藥公司生產上市，由于臨床療效突出，毒副作用小等特點，在臨床上應用廣泛。其制備工藝主要為月桂醇和環氧乙烷經堿催化發生聚合反應，反應式如下所示：

該制備工藝合成的聚桂醇粗品中均包含兩大類雜質：第一類為未反應完全的月桂醇，由于其具有與產品相似的凝固點和性狀，較難通過常規方法除去，這也是聚桂醇精制的難點；第二類為反應的過程中引入的游離聚乙二醇、1,4-二氧六環和二甘醇等化合物；另外，由于使用堿催化反應，粗品呈堿性。

這些雜質的存在嚴重影響了聚桂醇的安全性與有效性。目前，關于聚桂醇的精制工藝鮮有報道，僅陜西天宇制藥公司的專利（CN1762948A）中公開了一種聚桂醇的制備方法，其選用氫氧化鈉為催化劑，聚合得粗品后，加入醋酸調pH至5-7，即得到白色或類白色軟膏狀成品。經本申請人檢測，通過該精制方法得到的聚桂醇產品的外觀檢測指標以及雜質含量均達不到歐洲藥典的質量標準。鑒于聚桂醇的臨床藥用價值及良好的市場前景，開發一種既能提高產品質量，又能適用于工業化生產的精制工藝勢在必行。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種操作簡單，反應條件溫和，適于工業規模化生產的聚桂醇精制方法，通過該精制方法，使聚桂醇產品中原料月桂醇的含量低于0.2%，符合歐洲藥典質量標準。

為實現上述目的，本發明的技術方案包括以下步驟：

a.將聚桂醇粗品加入反應釜，在攪拌條件下，程序升溫的同時進行減壓蒸餾；

b.將經步驟a得到的蒸餾產物在一定溫度下通過濾網過濾，得到無色至淡黃色粘稠狀澄清液體；

c.將上述濾液自然降溫，在攪拌條件下，用酸調節體系的pH值至7.0-8.5，

d.繼續攪拌，程序升溫的同時再進行減壓蒸餾，得到聚桂醇精制品。

上述聚桂醇的精制方法中，步驟a所述減壓蒸餾的溫度為50℃-150℃，程序升溫的速率為1℃/min-20℃/min，優選為1℃/min-5℃/min，壓強≤-0.08MPa。

上述聚桂醇的精制方法中，步驟a所述減壓蒸餾的時間為0.5小時到10小時。

上述聚桂醇的精制方法中，步驟b所述過濾溫度為80℃-100℃。

上述聚桂醇的精制方法中，步驟c所述自然降溫至40℃-80℃，最佳自然降溫至55℃-65℃。

上述聚桂醇的精制方法中，步驟c所述酸為常用的無機酸、有機酸或其稀釋液，優選無機酸為硫酸、磷酸、鹽酸、硝酸，有機酸為C₂-C₅的有機酸。

上述聚桂醇的精制方法中，步驟d所述的減壓蒸餾溫度為50℃-150℃，程序升溫的速率為1℃/min-20℃/min，優選為1℃/min-5℃/min，壓強≤-0.08Mpa，減壓蒸餾的時間為0.5小時到10小時。

根據本發明提供的精制方法，可有效的將聚桂醇中月桂醇的含量降至0.2%以下，使產品符合歐洲藥典的質量標準，提高了藥用聚桂醇的產品質量，同時，本發明具有操作簡單，精制收率高等優點，適用于聚桂醇的工業化大生產。

本發明的精制方法核心在于兩次減壓蒸餾，以及在兩次減壓蒸餾過程中進行酸堿度的調節。通過第一次減壓蒸餾操作，除去體系中游離的環氧乙烷、聚乙二醇、月桂醇、二惡烷等雜質，進而過濾以去除固體雜質；在調節體系pH值后，進行第二次減壓蒸餾，除去酸堿中的水份并進一步除去剩余的月桂醇。

由于月桂醇與聚桂醇的理化性質相近（月桂醇沸點260-262℃，聚桂醇沸點目前文獻中均沒有記載），加上聚桂醇在150℃以上的高溫條件下會發生聚合反應，導致技術人員難以想到使用減壓蒸餾的方式從聚桂醇產品中除去多余的月桂醇。本申請人發現，通過精準控制減壓蒸餾溫度、升溫速率以及壓強，可以突破性地實現從聚桂醇產品中除去多余的月桂醇的技術效果，而且，經過兩次減壓蒸餾純化后，聚桂醇產品中游離的月桂醇的含量下降至0.2%以下，遠低于歐洲藥典中對于月桂醇含量小于等于2%的要求，提高了藥品的質量標準。