[發(fā)明專利]一種依西美坦口腔崩解片及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410158617.6
• 申請日: 2014-04-18
• 公開（公告）號: CN103961326A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙輝;趙冠淇;郭濤;胡曉川
• 申請（專利權(quán)）人: 趙輝
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/5685;A61K47/38;A61P15/14;A61P35/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種依西美坦口腔崩解片及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

發(fā)明背景

乳腺癌是世界婦女常見的惡性腫瘤之一。發(fā)病率正逐年增長，在當(dāng)今老年人群中，年齡高于65歲的女性，患乳腺癌的約占26%，其中約1/3的腫瘤生長需要高雌激素水平維持，即有雌激素依賴性的特征。雌激素依賴型乳腺癌好發(fā)于絕經(jīng)后婦女。雌激素依賴型乳腺癌患者常用抗雌激素藥，他莫昔芬已作為一線治療藥，但是他莫昔芬開始使用時(shí)效果較好，而長期使用就容易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。另一類作用機(jī)理不同于他莫昔芬的芳香化酶抑制劑，則對上述耐藥患者有效。目前療效較好的芳香化酶抑制劑是福美司坦，已在國內(nèi)外臨床使用，但福美司坦只能注射給藥，口服無效。

乳腺癌細(xì)胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經(jīng)期后循環(huán)中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睪酮）轉(zhuǎn)化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性留體芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點(diǎn)結(jié)合而使其失活，從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，絕經(jīng)的健康女性口服放射標(biāo)記的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃腸道被吸收；食用高脂肪餐后，血漿中依西美坦水平上升約40%。依西美坦在各組織中廣泛分布，其血漿蛋白結(jié)合率為90%。依西美坦的代謝率廣泛，主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進(jìn)行代謝，代謝產(chǎn)物無活性或抑制芳香酶活性較弱，其代謝物主要從尿和糞中排泄，約各占40%左右，尿中排出的原形藥物低于給藥量的1%。依西美坦的平均終末半衰期為24小時(shí)。乳腺癌晚期絕經(jīng)后女性的吸收較健康絕經(jīng)女性快，達(dá)峰時(shí)間分別為1.2小時(shí)和2.9小時(shí)。重復(fù)給藥后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率較健康絕經(jīng)女性低45%，而循環(huán)中的水平較高；其平均AUC是健康女性的2倍。

依西美坦是一種強(qiáng)效、專一、不可逆芳香化酶抑制劑，適用于治療雌激素依賴型的轉(zhuǎn)移腫瘤及絕經(jīng)期婦女乳腺癌患者，且口服有效，毒副作用小，易為患者所接受。

現(xiàn)市售依西美坦均為普通片或膠囊劑，本發(fā)明提供一種依西美坦口腔崩解片，不需用水或只需用少量水，也無需咀嚼，藥物置于口腔內(nèi)，遇唾液迅速溶解或崩解后，隨著服用者的自主及不自主的吞咽動作進(jìn)入消化系統(tǒng)吸收后起效，尤其適用于老人、吞咽困難或飲水不便等特殊環(huán)境下的病人用藥。且其藥物制劑配方系經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)得到，與普通片劑相比，其起效快，生物利用度高，服用方便，并減少藥物對食管和胃腸道的刺激。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明一方面提供了一種依西美坦口腔崩解片及其制備方法，具體技術(shù)方案如下：

一方面，本發(fā)明涉及一種依西美坦口腔崩解片，其中，該藥物原輔料重量份比例為：依西美坦250、乳糖150-350、山梨醇100-500、微晶纖維素250-350、低取代羥丙纖維素30-60、糖精鈉5-10、硬脂酸鎂10-30。

在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦口腔崩解片，其中，該藥物的原輔料重量份比例為：依西美坦250、乳糖150、山梨醇500、微晶纖維素250、低取代羥丙纖維素50、糖精鈉5、硬脂酸鎂10。

在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦口腔崩解片，其中，該藥物的原輔料重量份比例為：依西美坦250、乳糖350、山梨醇100、微晶纖維素315、低取代羥丙纖維素60、糖精鈉10、硬脂酸鎂30。

在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦口腔崩解片，其中，該藥物的原輔料重量份比例為：依西美坦250、乳糖150、山梨醇365、微晶纖維素300、低取代羥丙纖維素30、糖精鈉8、硬脂酸鎂12。

另一方面，本發(fā)明涉及一種依西美坦口腔崩解片的制備方法，其中，所述依西美坦口腔崩解片是經(jīng)過如下步驟制得的：(a)依西美坦、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于105℃干燥1小時(shí)，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；(b)按比例稱取依西美坦、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/3量的微晶纖維素混合，得混合物料；(c)在步驟（b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于45士5℃干燥，以32目篩整粒；(d)將步驟（c)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗(yàn)，壓片即得。