[發明專利]丙戊酸鈉緩釋片及其制備工藝和用途

有效

• 申請號: 201410158441.4
• 申請日: 2014-04-16
• 公開（公告）號: CN105012264B
• 公開（公告）日: 2019-11-29
• 發明（設計）人: 何勤;況其方;林科名;李文婕;陳剛
• 申請（專利權）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/19;A61K47/38;A61P25/08;A61P25/00;A61P25/06
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本發明公開了一種丙戊酸鈉緩釋片劑，還公開了該緩釋片劑的處方和制備工藝。該緩釋片劑能夠在24小時內持續并穩定地釋放藥物，使患者服藥后獲得更平穩的血藥濃度，降低副作用，增加患者的順應性，且本發明緩釋片劑的制備工藝簡單，便于工業生產。

技術領域

本發明涉及丙戊酸鈉緩釋片劑及其制備工藝和用途。

背景技術

丙戊酸及其衍生物屬于一線抗癲癇藥物，被機體吸收后均以丙戊酸的形式發揮作用，擁有廣泛的抗癇譜，可用于治療癲癇小發作、肌陣攣發作、全身性發作、部分運動性發作、失神性發作和嬰兒痙攣等。如今丙戊酸及其衍生物的治療領域還在進一步擴大，除了抗癲癇外，經FDA通過的適應癥還包括雙相性情感障礙和偏頭痛。

臨床上，丙戊酸及其相關鹽的有效血藥濃度通常在40～100μg/ml范圍內，但由于其具有較短的生物半衰期，因此，使用該藥物治療時通常需要一日多次給藥（例如每日三次）以維持足夠的血藥濃度。但是，由于給藥過于頻繁，會造成患者服藥的順應性下降，從而影響治療的效果。因此對丙戊酸及其衍生物的緩釋制劑開發具有非常重要的現實意義。

但是，丙戊酸的不同的鹽在吸濕性和穩定性上具有非常大的差異，丙戊酸鎂和雙丙戊酸鈉吸濕性極小，有報道稱一份丙戊酸鎂樣品原水分3.14%，放置4年后測定水分僅為3.72%；而丙戊酸鈉卻具有極強的吸濕性，丙戊酸鈉在相對濕度53%的環境中，放置一晚，該丙戊酸鈉樣品會完全溶化，吸收水分達43%。正是由于丙戊酸鈉的強吸濕性和不穩定的特點導致其固體制劑開發難度非常大，所以目前丙戊酸鈉在制劑開發上，被用于制備液體制劑（如注射劑或口服液）的報道非常多，而固體制劑的報道卻非常少。市場上大都開發吸濕性低、穩定性好的雙丙戊酸鈉或丙戊酸鎂的緩控釋片：

經檢索發現，僅兩篇專利文獻報道了以丙戊酸鈉為原料制備緩釋制劑：其中，US5019398公開了丙戊酸鈉緩釋片，但文中的丙戊酸鈉緩釋制劑，所能達到的緩釋時間僅為8小時，釋放速度過快；另外，CN97198537中公開的丙戊酸鈉緩釋微球，其所采用的制備工藝非常復雜，生產過程中輔料需要高溫熔融，同時在特定條件下進行噴霧制劑，此工藝不僅對生產條件要求高，還會導致丙戊酸鈉在高溫溶解過程中不穩定、產生雜質。

從現有公開技術情況來看，已知的丙戊酸或其衍生物緩釋制劑還有以下不足：

1、生產工藝苛刻，環境條件要求嚴格。由于丙戊酸鈉的強吸濕性，用于制備固體制劑時對生產條件要求非常苛刻（需要嚴格控制環境溫度與濕度），濕度必須至少控制在20%左右，如此苛刻的生產條件，會導致生產環節能耗顯著增加和工藝難度顯著增加，而高能耗會導致高成本，非常不利于工業化大生產；

2、處方繁雜，輔料種類多、用量大。現有技術基本為了達到較好的釋藥效果，常常需要使用多種阻釋材料配伍來調節藥物的釋藥性能，這就會導致制劑的處方復雜或是用量較多，引入雜質的機會更多，增加制劑成本和制劑難度；

3、釋藥時間達不到24小時，一日仍需多次服用。現有技術中，并沒有24小時的丙戊酸鈉緩釋片劑的文獻報道，有公開文獻報道的僅為8小時釋藥；

4、釋藥效果不理想，釋藥均勻度較差。現有工藝的緩釋片的藥物釋放均勻度不夠理想，血藥濃度波動較大，不利于臨床治療；

我們知道，對于緩釋骨架片而言，其釋藥過程包含藥物從水化凝膠層向外擴散和凝膠溶蝕兩個步驟。在研究時我們發現，凝膠層溶蝕的程度和速度取決于所用凝膠材料的整體性能，同時也與藥物和其他輔料的溶解性相關，這些綜合因素決定著骨架片的釋藥行為和釋藥機制，而其中還涉及到型號不同的HPMC由于所含基團數目的差別，會具有不同的水化速度，另外，藥物和其他輔料的性質不同還會造成在不同骨架中的釋藥速度差別很大，這是藥物和各種輔料綜合作用的結果。所以對于輔料和阻釋材料的種類、型號、用量的選擇是需要經過合理的實驗設計、篩選、論證后才能確定。

發明內容

本發明的目的在于提供一種能在24小時內平穩釋藥的丙戊酸鈉緩釋片劑及其制備工藝和用途。