[發明專利]一種5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法

無效

• 申請號: 201410157690.1
• 申請日: 2014-04-18
• 公開（公告）號: CN103880760A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 王小龍;熊濤
• 申請（專利權）人: 南京安源生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及氟化工領域，具體涉及一種5-三甲基尿嘧啶的制備方法。

背景技術

三氟甲基尿嘧啶是一種非常有用的尿嘧啶衍生物，也是一個非常重要的中間體化合物，特別是用于藥學領域。關于三氟甲基尿嘧啶的合成方法報道比較少，一般的方法是由尿嘧啶與三氟溴甲烷或者三氟碘甲烷來合成。路線如下：

然而，上述合成方法中，用到三氟溴甲烷和三氟碘甲烷常溫下是氣體，不適合工業操作，相對價格也比較貴，純化不方便。

發明內容

本發明的目的在于提供從易于得到的試劑起始制備5-三氟甲基尿嘧啶的方法。現已發現一種制備5-三氟甲基尿嘧啶的方法，其特征在于該方法包括在有效劑量的催化劑存在下用三氟代甲烷亞磺酸鈉和叔丁基過氧化氫氟化尿嘧啶，該催化劑是硫酸銅。

根據本發明的方法，對起始底物進行催化氧化。所用氧化劑叔丁基過氧化氫的量是每摩爾底物為2-10摩爾。優選5摩爾。所用三氟甲基化試劑為三氟代甲烷亞磺酸鈉，其用量是每摩爾底物為1-10摩爾，反應的轉化率隨著三氟代甲烷亞磺酸鈉用量的加大而升高。鑒于三氟代甲烷亞磺酸鈉的成本大約是尿嘧啶的7倍，本發明發現當三氟代甲烷亞磺酸鈉的當量數為1.5時，制備5-三氟甲基尿嘧啶的原料成本最低。我們還發現，該反應溶劑可以用水、或者二相溶劑水和二氯甲烷，較優的溶劑體系為水和二氯甲烷的混合溶劑。另外反應攪拌速度對轉化率有影響，攪拌速度為250轉/分鐘的反應的轉化率優于攪拌速度為500轉/分鐘的反應。

具體操作實施

下面給出用于舉例說明而非限制性的本發明的示例性實施方案。

實施例1

1)將原料尿嘧啶100g(0.89摩爾)，三氟代甲烷亞磺酸鈉460.7g(2.95摩爾)和水5.0L加入反應瓶中，冰浴冷卻。

2)緩慢滴加叔丁基過氧化氫474g(5.27摩爾)，保持體系溫度小于10℃。滴加完畢后，自然升溫至室溫，加入硫酸銅20克，繼續以每分鐘250轉攪拌。

3)用LCMS檢測原料5天之后幾乎反應完全

4)加入飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅過氧化物，攪拌1小時后過濾。

5)濾液用5.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，有機相用分別用水(3L)和飽和食鹽水(3L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得白色固體。

6)將5中所得白色固體用550mL(EtOAc∶PE＝1∶10)打漿2小時，過濾，濾餅用PE洗滌，烘干得產品120g(產率75％)，LCMS檢測純度98％。

實施例2

1)將原料尿嘧啶100g(0.89摩爾)，三氟代甲烷亞磺酸鈉460.7g(2.95摩爾)和水5.0L加入反應瓶中，冰浴冷卻。

2)緩慢滴加叔丁基過氧化氫474g(5.27摩爾)，保持體系溫度小于10℃。滴加完畢后，自然升溫至室溫，加入硫酸銅20克，繼續以每分鐘500轉攪拌。

3)用LCMS檢測原料5天之后幾乎反應完全

4)加入飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅過氧化物，攪拌1小時后過濾。

5)濾液用5.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，有機相用分別用水(3L)和飽和食鹽水(3L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得白色固體。

6)將5中所得白色固體用550mL(EtOAc∶PE＝1∶10)打漿2小時，過濾，濾餅用PE洗滌，烘干得產品95g(產率59％)，LCMS檢測純度97％。

實施例3

1)將原料尿嘧啶100g(0.89摩爾)，三氟代甲烷亞磺酸鈉460.7g(2.95摩爾)和水5.0L加入反應瓶中，冰浴冷卻。

2)緩慢滴加叔丁基過氧化氫474g(5.27摩爾)，保持體系溫度小于10℃。滴加完畢后，自然升溫至室溫，繼續以每分鐘250攪拌5天

3)加入飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅過氧化物，攪拌1小時后過濾。

4)濾液用5.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，有機相用分別用水(3L)和飽和食鹽水(3L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得白色固體。

5)將4中所得白色固體用550mL(EtOAc∶PE＝1∶10)打漿2小時，過濾，濾餅用PE洗滌，烘干得產品75g(產率47％)，LCMS檢測純度97％。

實施例4