[發明專利]福莫特羅和二丙酸倍氯米松的藥用氣霧制劑

有效

• 申請號: 201410156323.X
• 申請日: 2010-09-27
• 公開（公告）號: CN103919785A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: G·布拉姆比拉
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61K9/12;A61P11/00;A61P11/06;A61M15/00;A61K31/167
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 焦麗雅

本申請是申請日為2010年9月7號，申請號為201080044596.5，發明題目為“福莫特羅和二丙酸倍氯米松的藥用氣霧制劑”的分案申請。

發明領域

本發明涉及用于通過吸入給藥的藥物制劑。特別地，本發明涉及用于加壓計量吸入器（MDI）中的包含二丙酸倍氯米松和福莫特羅鹽的藥物制劑。

本發明還涉及制備所述藥物制劑的方法及其在治療中的用途。

發明背景

加壓計量吸入器（pMDI）是公知的用于通過吸入將藥物活性成分給藥于呼吸道的裝置。它們由含有多個劑量（例如，數十乃至上百個劑量）的容器組成，并且通過合適的計量閥來傳送這些劑量中的每一個。

用于pMDI的制劑通常由液化推進劑中的一種或多種活性物質的懸浮液或溶液組成，所述液化推進劑用來將含有活性成分的固體顆粒或液滴作為氣霧制劑分別噴射至呼吸道。

最常用的氣霧制劑推進劑是氫氟代烷（HFA；也稱為氫氟碳或HFC），特別地，1,1,1,2-四氟乙烷（HFA134a）和1,1,1,2,3,3,3-六氟丙烷（HFA227）。

氣霧制劑裝置（如pMDI）的效率是沉積在肺合適部位的劑量的函數。沉積受到幾個因素的影響，其中最重要的一個是空氣動力學的粒徑。可以通過質量中值空氣動力學直徑（MMAD）來表征氣霧制劑中的固體顆粒和/或液滴。

通常認為可呼吸的顆粒是具有低于5微米的MMAD的那些。

通常通過吸入傳送的活性物質包括支氣管擴張劑，如β-2腎上腺素受體激動劑和抗膽堿能藥、皮質類固醇、抗過敏藥和可以通過吸入有效給藥的其他活性成分，由此提高活性物質的治療指數和降低副作用。

福莫特羅，即，2’-羥基-5’-[(RS)-1-羥基-2{[(RS)-p-甲氧基-α-甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺，特別是其富馬酸鹽，是公知的目前在臨床上用于治療支氣管哮喘和相關失調的β-2腎上腺素受體激動劑。

二丙酸倍氯米松是用于預防和/或治療炎性呼吸障礙的有效抗炎類固醇，命名為(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-氧-17-[2-(丙酰氧基)乙酰基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[α]菲-17-基丙酸鹽，可依據多種商標獲得。

通過加壓計量吸入器（pMDI）共同給藥富馬酸福莫特羅和二丙酸倍氯米松在哮喘的治療和控制中提供了顯著的優勢。

目前市售的制劑含有溶解于作為助溶劑的HFA134a和乙醇的混合物中的兩種活性成分。

當制劑是溶液形式時，不存在懸浮藥物顆粒的體積問題，并且產生更細小的液滴云，這很大程度上是由溶液中的藥物濃度來限定的。

所述溶液制劑的主要優勢與溶液中皮質類固醇的存在相關，因為細小的液滴呈現出提高的肺部沉積和提高的滲透至呼吸樹的細支氣管肺泡遠端，在哮喘癥狀的自發加重中，炎癥在那里起著作用。

然而，盡管根據WO01/89480的教導，由于福莫特羅在溶液中有限的穩定性，通過調節表觀pH，來提高其化學穩定性，所述制劑可以在冰箱溫度下（+2至+8℃）存儲不超過15個月，在室溫下不超過5個月。

這些穩定性特征不是最優的，特別在亞熱帶和熱帶國家。

其中福莫特羅作為懸浮顆粒存在的HFA制劑顯然將遇到較少的化學穩定性問題。

另一方面，用于溶解皮質類固醇的乙醇的含量對于確保懸浮藥物的穩定性可能不適當或不是最佳的。實際上公知如果懸浮藥物在介質中微溶，一種稱為奧斯特瓦爾德熟化的過程可以導致粒徑生長。奧斯特瓦爾德熟化的影響對于如福莫特羅這樣必須低劑量配制的藥物可能特別嚴重。

鑒于上述問題，提供一種用于pMDI的包含福莫特羅和二丙酸倍氯米松的在化學上和物理上都穩定的氣霧制劑藥物制劑是非常有利的，使得在室溫下的保存期長于現有技術的制劑。

發明概述

本發明的目的是提供一種用于pMDI的包含藥物學上可接受的福莫特羅鹽和二丙酸倍氯米松的在化學上和物理上都穩定的氣霧制劑藥物制劑，使得在室溫下的保存期長于現有技術的制劑。

因此，本發明提供了一種用于pMDI中的藥用氣霧制劑，其包含：

（a）0.001至0.05%w/w的藥物學上可接受的福莫特羅鹽或溶劑化物；

（b）0.05至0.16%w/w的二丙酸倍氯米松（BDP）；

（c）2.0至4.8%w/w的乙醇；

（d）HFA134a，