[發明專利]西維來司鈉注射用凍干粉的制備方法

有效

• 申請號: 201410155703.1
• 申請日: 2014-04-17
• 公開（公告）號: CN104107172B
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: 秦繼紅
• 申請（專利權）人: 上海匯倫生命科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/04;A61K31/222;A61P11/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司31224
• 代理人: 呂伴

技術領域：

本發明涉及藥物制劑領域，具體地說是用于治療急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合癥的西維來司鈉的注射用凍干粉的制備方法。

背景技術：

西維來司鈉化學結構式如下所示：

西維來司鈉英文名為Sivelestat sodium，化學名為N-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氨基]苯甲?；鶀氨基乙酸鈉鹽四水合物，分子式為C₂₀0H₂₁N₂NaO₇S·4H₂O，分子量為528.5。

西維來司鈉是日本小野藥品工業公司(Ono Pharmaceutical Co.，LTD）開發的全球首個治療伴有全身性炎癥反應綜合癥（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的急性肺損傷藥物，于2002年4月在日本獲得上市許可。

全身性炎癥反應綜合征基本病理變化是機體內促炎—抗炎自穩失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持續不受控制的炎癥反應，是由于感染、燒傷、創傷、手術、胰腺炎以及缺血一再灌注等多種因素引起的一種全身性炎癥反應。

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是各種直接和間接致傷因素導致的肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質及肺泡水腫，導致急性低氧性呼吸功能不全。以肺容積減少、肺順應性降低、通氣/血流比例失調為病理生理特征，臨床上表現為進行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部影像學上表現為非均一性的滲出性病變，其發展至嚴重階段（氧合指數<200）被稱為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。

臨床研究發現西維來司鈉可用于治療伴有全身性炎癥反應綜合癥的急性肺損傷。其藥理作用和作用機制如下：

1、嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制作用

嗜中性粒細胞彈性蛋白酶是一種蛋白分解酶，它從聚集于肺的嗜中性粒細胞中游離出來，使肺部結締組織（肺間質）分解，肺毛細血管通透性增強，導致急性肺功能損傷。此外，嗜中性粒細胞彈性蛋白酶還在促進嗜中性粒細胞趨化因子的產生、增強炎癥反應以及引起伴有全身性炎癥反應綜合癥的急性肺損傷等方面起著重要作用。

西維來司鈉是嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的選擇性抑制劑。對各種人或動物的嗜中性粒細胞彈性蛋白酶活性具有強烈的拮抗性抑制作用，對其他的絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶以及金屬蛋白酶幾乎未顯示抑制作用。

2、在人嗜中粒彈性蛋白酶引起的倉鼠急性肺損傷模型中，靜脈內持續給藥可以量效依賴性地抑制支氣管肺泡出血（抑制作用有量效依存關系）；在眼鏡蛇蛇毒或內毒素引起的倉鼠急性肺損傷模型中，靜脈內持續給藥可以量效依賴性地抑制血漿或支氣管肺泡洗出液中的彈性蛋白酶活性，顯示西維來司鈉有相關抑制肺損傷作用。

西維來司鈉目前上市的劑型為注射用凍干粉制劑，由日本小野公司研發，使用劑量為5mg/kg/天。

由于患有急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合癥的病人通常病情比較嚴重，需使用非腸道給藥途徑的制劑進行治療；西維來司鈉化學性質不穩定，水溶液不能進行高溫滅菌，必須采用無菌過濾的方法進行除菌，并且在制成制劑的過程中要使西維來司鈉水溶液保持較好的穩定性。

中國專利01125468.8中描述了注射用西維來司鈉凍干粉針的制備方法，但在制備西維來司鈉注射用凍干粉時對配制西維來司鈉溶液的溫度沒有進行研究，并且對凍干曲線也沒有進行研究。此外，上述專利文獻中優選氫氧化鈉作為pH調節劑，然而在實際操作過程中氫氧化鈉容易造成西維來司鈉溶液局部過堿（pH值過高），從而導致西維來司鈉水解物質增多，造成溶液不穩定和凍干制劑質量下降。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于針對現有西維來司鈉注射用凍干粉制備過程及貯存過程所存在的問題而提供一種西維來司鈉注射用凍干粉的制備方法，以提高西維來司鈉注射用凍干粉的質量，從而改善西維來司鈉的臨床使用安全性。

除非另有定義，本文所使用的術語“質量”由西維來司鈉注射用凍干粉中雜質的含量以及西維來司鈉的含量來限定?！百|量”的提高可由三個指標中的任意一種體現：

①與現有技術相比，西維來司鈉注射用凍干粉制備過程中雜質的增加量減少，西維來司鈉的含量增加；

②與現有技術相比，西維來司鈉注射用凍干粉貯存過程中雜質的增加量減少，西維來司鈉的含量增加；