[發明專利]低水分高純度的磺達肝癸鈉及其制備方法有效

申請號：	201410152045.0	申請日：	2014-04-16
公開（公告）號：	CN103965269B	公開（公告）日：	2018-05-04
發明（設計）人：	鄭敏;徐仲軍;黃曄;謝廳;楊靜;陳雷	申請（專利權）人：	杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
主分類號：	C07H15/04	分類號：	C07H15/04;C07H1/06
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摘要：
搜索關鍵詞：	水分純度磺達肝癸鈉及其制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于化學原料藥及其制備技術領域，具體涉及一種低水分高純度的磺達肝癸鈉及其制備方法。

背景技術

磺達肝癸鈉（Fondaparinux sodium）是由法國賽諾菲公司開發的第一個選擇性抑制Xa因子的化學合成抗栓藥物，是高選擇性FXa抑制劑，后轉讓給葛蘭素史克公司，于2001年在歐洲首次上市，接著于2002年在美國上市，于2008磺達肝癸鈉注射劑由葛蘭素史克公司獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準進入中國市場，商品名為：安卓（ARIXTRA），用于進行下肢重大骨科手術如髖關節骨折、重大膝關節手術或者髖關節置換術等患者，預防靜脈血栓栓塞事件的發生。

磺達肝癸鈉注射劑不會引起機體產生抗血小板抗體，從而減少了肝素誘導的Ⅱ型血小板減少癥的發生，而且它不存在病原組織感染的潛在危險性。

磺達肝癸鈉是純化學合成的戊聚糖鈉的甲基衍生物，分子量為1728Da，結構式如式（I），合成步驟多達六十多步，合成難度大，最后獲得的磺達肝癸鈉粗品中雜質種類多，后期經純化達到98%以上難度大，生產成本高。

因磺達肝癸鈉是化學合成的戊聚糖鈉的甲基衍生物，其結構式上的極性基（羧基和氨基）易形成結合水，因結合水是水在生物體和細胞內的存在狀態之一，是吸附和結合在有機固體物質上的水，主要是依靠氫鍵與蛋白質或多糖的極性基（羧基和氨基）相結合形成的水膠體。結合水不蒸發、不能析離，失去了流動性和溶解性，故經過柱層析純化的磺達肝癸鈉經真空旋轉蒸發，除去了大部分自由水，其結合水無法除去，目前市售磺達肝癸鈉水分含量在10%-15%之間。未見有報道水分含量為2.9%-5.5%的磺達肝癸鈉。

目前制藥領域報道的凍干工藝多是制備凍干粉針的工藝，很少有報道原料藥的凍干工藝，目前未見有報道磺達肝癸鈉的凍干工藝；磺達肝癸鈉中結合水含量在10%-15%之間，若磺達肝癸鈉制備過程所用溶劑水不是去內毒素水，容易導致原料中的結合水滋生細菌，從而感染原料，不便于原料儲存和運輸。

目前市售磺達肝癸鈉，含量98%-99%，水分含量均在10%以上，經HPLC（high performance liquid chromatography，又稱高效液相層析）檢測，其主峰前有一個雜質，其相對保留時間約為0.93，而且經長期穩定性實驗研究，該雜質在存放過程中呈增加趨勢，放置后可能就不能滿足藥品質量標準的要求。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術的不足，提供了一種低水分、高純度的磺達肝癸鈉及其制備方法，通過對該工藝條件的摸索研究，所選用的制備方法可以使磺達肝癸鈉的水分由10%-15%降至2.9%-5.5%，降低了原料受細菌感染的幾率，穩定性好，便于儲存和運輸。

另外發明人意外的發現，磺達肝癸鈉經本發明凍干后，其水分含量為2.9%-5.5%，經HPLC檢測，均不含有主峰前相對保留時間約為0.93的雜質，該雜質在柱層析階段無法除去，而且該雜質常溫放置時間越長，其含量呈增大趨勢，除去該雜質對于提高原料純度具有非常重要的作用。

本發明公開了一種磺達肝癸鈉，所述磺達肝癸鈉水分含量為2.9%-5.5%。

本發明公開了一種磺達肝癸鈉，所述磺達肝癸鈉的HPLC譜圖中主峰前不存在相對保留時間約為0.93的雜質峰。

相對保留時間，即雜質峰的保留時間/主峰的保留時間；

因流動相配比差異、儀器、溫度等原因導致的相同物質保留時間的漂移，導致相對保留時間在±0.01范圍內，都在本發明保護范圍內。

本發明還公開了一種低水分、高純度的磺達肝癸鈉的制備方法，包括如下步驟：

（1）凍干前預處理：用去內毒素的純化水制備濃度為50mg/ml的溶液，過濾后分裝在托盤中，放入冷凍干燥機內；

（2）預凍階段：將冷凍干燥機隔板溫度降至-45℃，保溫3小時；

（3）升華干燥階段：

a)將隔板溫度在1小時內由-45℃升至-30℃，保溫1小時，真空度設定為0.1mbar；