[發明專利]一種異羥肟酸類化合物及其在制備抑制癌細胞增殖和/或治療癌癥的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410151843.1
• 申請日: 2014-04-15
• 公開（公告）號: CN103922967A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 袁其朋;鄧炳華;謝瑞;武新穎;屈悅;楊明
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;A61K31/167;A61P35/00
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 劉萍

技術領域

本發明涉及一類異羥肟酸類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

組蛋白去乙?；福╤istone?deacetylase，HDAC）和組蛋白乙酰轉移酶（histone?acetyltransferase，HAT）為真核細胞中廣泛存在的的一類相互拮抗的蛋白酶，它們共同調控著組蛋白末端氨基酸殘基的乙?；怪幱谄胶鉅顟B。組蛋白的乙?；腿ヒ阴；揎棡檎{控基因轉錄的一種方式，組蛋白的乙酰化程度通過影響染色質的結構進而影響基因的表達。組蛋白乙酰化狀態呈多樣性，特定基因部位以位點特異方式進行組蛋白的乙?；Ｄ[瘤的發生與核小體核心組蛋白氮端的賴氨酸殘基的乙酰化和去乙?；氖Ш庥忻芮嘘P系，組蛋白去乙?；负徒M蛋白乙酰轉移酶共同控制著體內組蛋白的乙?；幱趧討B平衡。組蛋白乙酰轉移酶可作為輔激活因子調控轉錄，調節細胞周期，參與DNA損傷修復。組蛋白去乙?；竸t和染色體易位、轉錄調控、基因沉默、細胞周期、細胞分化和增殖以及細胞凋亡相關。多項研究表明組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙?；钙胶獾奈蓙y會使基因表達失控，從而導致腫瘤的發生，研究組蛋白去乙?；敢种苿τ谔骄磕[瘤發生機制以及開發新型抗腫瘤藥物具有重要意義。

在癌細胞中，組蛋白去乙?；高^量時會促進組蛋白的去乙酰化，進而使組蛋白與脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic?acid，DNA）之間的作用力增大，核小體由松弛變得緊密，最終抑制了特定基因的表達，尤其是某些抑癌基因。組蛋白去乙?；敢种苿﹦t可以通過抑制組蛋白去乙?；傅幕钚蕴岣呷旧w特定組蛋白的乙酰化，進而促進抑癌基因恢復表達，從而抑制癌細胞的生長。組蛋白去乙酰化酶抑制劑具有一定的腫瘤特異性，對增殖和靜止的變異細胞均有抑制作用，而對一些正常細胞并不引起生長停滯或凋亡。組蛋白去乙?；敢种苿┦且活惥哂袠O大發展潛力的新型、高效、低毒的抗腫瘤藥物，擁有巨大的研究價值。

組蛋白去乙?；敢种苿┲醒芯枯^為成功的代表是SAHA。

伏立諾他（SAHA）是首個被美國FDA批準上市用于治療轉移性皮膚T細胞淋巴瘤的藥物，但在近年的研究中發現SAHA仍存在生物利用度較差，抑制癌細胞增殖的選擇性不強的缺陷。因此，探尋在結構上比SAHA更具有較高抗癌細胞增殖活性的異羥肟酸類化合物是該領域工作者重要的科研項目。如能成功，實對抗癌藥物的開發具有深長和重要意義，同時帶來了巨大的國民經濟價值。

本發明提供了如通式（Ⅰ）所示的異羥肟酸類化合物，實驗證明其對多種癌細胞均具有強大的抑制增殖的能力,對患有癌癥的病人可有優良的治療效果。中國專利申請（公開號CN103159646A）公開了一種化合物N-(2，5-二甲氧基苯基)-N’-羥基辛二酰胺對多種癌細胞具有抑制增殖的作用，然而未能達到較佳的效果。美國專利（US5369108）公開一系列的異羥肟酸類化合物，亦對癌細胞的增殖具有抑制作用。本發明提供了一系列的新型的異羥肟酸類化合物，本發明所提供的具有優良抗癌細胞增殖的異羥肟酸類化合物在上述專利中從未被提及或公開過。

美國專利（US5369108）首先描述了采用酰氯中間體制備伏立諾他（SAHA）的方法，此方法不僅產率低同時帶來嚴重的環境污染，產生大量廢物。中國專利申請（公開號CN102264694A和CN103159646A）以及J.Med.Chem.2005,48,5047-5051也報道了SAHA的制備方法，它們均采用卡特縮合劑BOP或二環己基碳二亞胺（DCC）等其它縮合劑及N，N-二異丙基乙胺（DIEA）等輔助劑，促進第一步驟的中間體（IV）的合成。文中所述的縮合劑與輔助劑不但昂貴，同時反應后產生二摩爾當量的縮合劑及輔助劑之副產品廢物,造成環境的嚴重污染。而且它們純化異羥肟酸化合物需采用硅膠柱分離處理，除了時間較長外，還浪費了硅膠及大量的洗脫劑。

本發明提供了一種以硼酸為催化劑，除水之外并無廢物產生的高效合成伏立諾他（SAHA）的新方法。此反應不但具有高度原子經濟，同時也是綠色及低碳化學反應。

本發明中所引述的文獻、著作、專利和專利申請公開書，其中全部或局部都明確地和獨立地都在本專利申請書引用參考。

發明內容

本發明涉及一類異羥肟酸的設計與合成，為了克服現有技術的上述不足，本發明提供一種藥效活性更優異的異羥肟酸類化合物。本發明解決的另一技術問題是提供上述異羥肟酸類化合物的制備方法。本發明之所以能夠解決上述問題乃是通過以下技術方案給予實現：

一種異羥肟酸類化合物，其特征在于下列通式（Ⅰ）所示的結構：