[發(fā)明專利]一類吖啶類化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410150928.8
• 申請日: 2014-04-15
• 公開（公告）號: CN103923007A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張志超;李祥乾
• 申請（專利權(quán)）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D219/06
• 分類號: C07D219/06;C07D219/10;A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 賈漢生;李馨

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新的吖啶類Bcl-2家族蛋白抑制劑及其在體外、體內(nèi)模擬BH3-only蛋白的α-螺旋，競爭性結(jié)合和拮抗Bcl-2和Mcl-1蛋白，從而誘導(dǎo)細胞凋亡和作為抗癌化合物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤細胞中蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用（PPI）通常發(fā)生改變，這是決定腫瘤惡性發(fā)生與發(fā)展的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，大部分（65%）的蛋白質(zhì)相互作用界面是由一個α-螺旋主導(dǎo)的。α-螺旋的一些重要的氨基酸殘基可以和受體蛋白質(zhì)表面的疏水溝槽相互結(jié)合形成復(fù)合物，從而對蛋白質(zhì)的相互作用和功能產(chǎn)生影響。因此，利用化學分子模擬α-螺旋，調(diào)節(jié)PPI、阻斷PPI界面是抗腫瘤藥物研發(fā)的策略之一。

Bcl-2家族蛋白（B-cell?lymphoma2family?of?proteins）是內(nèi)源細胞凋亡通路又稱作線粒體通路的頂點和核心因子。Bcl-2家族蛋白之間的相互作用可以改變線粒體外膜的通透性，進而調(diào)控線粒體促凋亡因子的釋放來決定細胞的生死。抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白之間的相互作用，主要是通過其相互作用界面上的一段α-螺旋來控制的。BH3-only蛋白的BH3肽段以α-螺旋的形式插入Mcl-1和Bcl-2蛋白的疏水溝槽。因此，使用小分子模擬BH3-only蛋白的α-螺旋競爭結(jié)合Mcl-1和Bcl-2蛋白的BH3溝槽，可以釋放BH3-only蛋白進而啟動細胞凋亡，達到殺傷腫瘤細胞的目的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在獲得可作為BH3的α-螺旋模擬物，能夠靶向性和高親和力的抑制Bcl-2家族蛋白相互作用的化合物。

本發(fā)明的目的之一在于提供一類吖啶類化合物，所述化合物具有下述通式I的結(jié)構(gòu)：

其中：

R₁選自H或-CO-Ph-(o﹑m﹑p)R₄；

R₂選自O(shè)或-N-Ph-(o﹑m﹑p)R₅；

R₃、R₄和R₅分別獨立的選自H、C1～C6的飽和烷基或C1～C6的飽和烷基取代的苯氧基。

優(yōu)選的而技術(shù)方案中，所述R₁為-CO-Ph-(o,m,p)R₄，R₂為-N-Ph-(o﹑m﹑p)R₅。

進一步地，所述R₃和R₄分別獨立選自C1～C6的飽和烷基，R₅選自C1～C6飽和烷基取代的苯氧基。

進一步地，C1～C6的飽和烷基選自甲基、乙基、異丙基、仲丁基、異丁基。

本發(fā)明中，所述-CO-Ph-(o﹑m﹑p)R₄或-N-Ph-(o﹑m﹑p)R₅中的o﹑m﹑p是分別指鄰位取代、間位取代和對位取代。

本發(fā)明中，所述“C1～C6的飽和烷基”，優(yōu)選C1～C5的飽和烷基、C1～C4的飽和烷基、C1～C3的飽和烷基、甲基、乙基，其中所述烷基為直鏈烷基或支鏈烷基。

本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法，包括如下步驟：

（1）3,4,5-三甲氧基苯甲酸與液溴按投料摩爾比1:1，回流反應(yīng)15-30h，制備得2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲酸，其中反應(yīng)溶劑為氯仿和水的混合溶液；

在步驟（1）中反應(yīng)完成標志為溶液變成淺黃色；原料3,4,5-三甲氧基苯甲酸與液溴投料比嚴格限定為1:1，當液溴過量時，會產(chǎn)生雙溴化產(chǎn)物，當液溴不足時，會殘余大量原料；2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲酸產(chǎn)率為70-90%；

（2）步驟（1）中制得的2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲酸與3-R₃-苯胺按投料摩爾比1:1.1-1:2，氮氣保護下回流反應(yīng)2-5小時，得式Ⅱ的化合物；其中乙醇為反應(yīng)溶劑，CuI為催化劑，K₂CO₃為縛酸劑；式Ⅱ的化合物的產(chǎn)率為70-90%；