[發明專利]一類吖啶類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201410150928.8
• 申請日: 2014-04-15
• 公開（公告）號: CN103923007A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 張志超;李祥乾
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D219/06
• 分類號: C07D219/06;C07D219/10;A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 賈漢生;李馨

1.一類吖啶類化合物，具有如下結構通式Ⅰ：

其中：

R₁選自H或-CO-Ph-(o﹑m﹑p)R₄；

R₂選自O或-N-Ph-(o﹑m﹑p)R₅；

R₃、R₄和R₅分別獨立選自H、C1～C6的飽和烷基或C1～C6的飽和烷基取代的苯氧基。

2.根據權利要求1所述的吖啶類化合物，其特征在于R₁為-CO-Ph-(o﹑m﹑p)R₄，R₂為-N-Ph-(o﹑m﹑p)R₅。

3.根據權利要求1或2所述的吖啶類化合物，其特征在于R₃和R₄分別獨立選自C1～C6的飽和烷基，R₅選自C1～C6飽和烷基取代的苯氧基。

4.根據權利有求3所述的吖啶類化合物，其特征在于C1～C6的飽和烷基選自甲基、乙基、異丙基、仲丁基或異丁基。

5.根據權利要求1所述的吖啶類化合物，選自：

2,3,4-三羥基吖啶-9(10H)-酮；

2,3,4-三羥基-6-甲基吖啶-9(10H)-酮；

2,3,4-三羥基-6-異丙基吖啶-9(10H)-酮；

10-苯甲?；?2,3,4-三羥基吖啶-9(10H)-酮；

10-(3-乙基-苯甲酰基)-6-甲基-2,3,4-三羥基吖啶-9(10H)-酮；

10-(4-叔丁基-苯甲?；?-6-異丙基-2,3,4-三羥基吖啶-9(10H)-酮；

(E)-9-苯亞胺-2,3,4-羥基吖啶；

(E)-6-甲基-9-(2-仲丁基-苯亞胺)-2,3,4-羥基吖啶；

(E)-6-異丙基-9-(4-苯氧基-苯亞胺)-2,3,4-羥基吖啶；

(E)-9-苯亞胺基-10-苯甲?；?2,3,4-三羥基-10(9H)-吖啶；

(E)-9-(2-仲丁基-苯亞胺)-6-甲基-10-(4-甲基-苯甲酰基)-2,3,4-三羥基-10(9H)-吖啶；

(E)-9-(4-苯氧基-苯亞胺)-6-異丙基-10-(4-叔丁基-苯甲?；?-2,3,4-三羥基-10(9H)-吖啶。

6.權利要求1～5的任一項所述的吖啶類化合物在作為BH3α-螺旋模擬物中的應用。

7.權利要求1～5的任一項所述的吖啶類化合物在制備Bcl-2家族蛋白抑制劑中的應用。

8.權利要求1～5的任一項所述的吖啶類化合物的制備方法，包括如下步驟：

（1）3,4,5-三甲氧基苯甲酸與液溴按投料摩爾比1:1，回流反應15-30h，制備得2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲酸，其中反應溶劑為氯仿和水的混合溶液；

（2）將2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲酸與3-R₃-苯胺按投料摩爾比1:1.1-1:2，氮氣保護下回流反應2-5小時，得式Ⅱ的化合物；其中反應溶劑為乙醇，催化劑為CuI，縛酸劑為K₂CO₃；

（3）化合物Ⅱ經脫水環化反應制得化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ的脫水環化反應采用下述兩種方法中的一種：①化合物Ⅱ在多聚磷酸中，80-90℃下反應30-40分鐘，制得R₂為O的化合物Ⅲ；②化合物Ⅱ在三氯氧磷中，135-140℃下反應2-3小時，經冷卻加水析晶、分離得中間產物，中間產物與NH₂-Ph-(o﹑m﹑p)R₅投料摩爾比1:1.1-1:2，在乙醇中氮氣保護下回流反應1-2小時，反應催化劑為濃鹽酸，制得R₂為-N-Ph-(o,m,p)R₅的化合物Ⅲ；

（4）化合物Ⅲ在48%的溴化氫水溶液中，回流反應1-2小時，得R₁為H的式Ⅰ的化合物；

（5）化合物Ⅲ首先與NaH按照投料摩爾比1:2-1:10，在冰浴中反應，待無氣泡冒出，再與Cl-CO-Ph-(o﹑m﹑p)R₄按投料摩爾比1:1.5-1:5，在冰浴中反應2-3小時，得式Ⅳ的化合物；其中反應溶劑為二甲酰胺；

（6）化合物Ⅳ和三溴化硼按照投料摩爾比為1:10-1:20，在-80℃反應1小時、升溫至室溫，室溫反應18-24小時，得R₁為-CO-Ph-(o﹑m﹑p)R₄的式Ⅰ的化合物，其中反應溶劑為二氯甲烷。