[發(fā)明專利]一種具有混合軸向配體的Pt（IV）類抗癌藥物及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410148904.9
• 申請日: 2014-04-14
• 公開（公告）號: CN103860539A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于迎濤
• 申請（專利權(quán)）人: 于迎濤
• 主分類號: A61K31/282
• 分類號: A61K31/282;A61P35/00;C07F15/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責(zé)任公司 21212
• 代理人: 賈漢生;李馨

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成新藥領(lǐng)域，涉及具有混合軸向配體的Pt(IV)類抗癌藥物及其制備方法。

背景技術(shù)

癌癥對人類健康的威脅極大，抗癌藥物研究一直受到廣泛關(guān)注。鉑基抗癌藥的靶分子是細胞內(nèi)的脫氧核糖核酸（DNA）。鉑基藥物中的Pt與DNA中鳥嘌呤的N7原子鍵合后，可抑制DNA復(fù)制以及誘導(dǎo)細胞凋亡，從而達到抗癌效果。鉑基抗癌藥不僅對許多快速增殖的癌細胞比對正常細胞更敏感，對快速分裂的正常細胞（骨髓細胞、毛囊和上皮細胞）殺傷也較大，會導(dǎo)致不同程度的毒副作用。

鉑基抗癌藥物設(shè)計通常遵循如下原則：配位結(jié)構(gòu)中必須包含Pt-N鍵，而且N原子應(yīng)至少連接一個H。此H原子可與DNA中鳥嘌呤的O6原子形成H鍵，是促使Pt與鳥嘌呤中的N7原子發(fā)生鍵合的必要條件。

根據(jù)配位中心的價態(tài)，鉑基抗癌藥可大體分為Pt(II)和Pt(IV)兩種類型。具有單核配位結(jié)構(gòu)的Pt(II)抗癌藥的構(gòu)型多為平面四方形，進入臨床階段的包括順鉑（Cisplatin）、卡鉑（Carboplatin）、草酸鉑（Oxaliplatin）、萘達鉑（Nedaplatin）、舒鉑(Sunpla)、洛鉑(Lobaplatin)、甲啶鉑（Picoplatin），雙環(huán)鉑（Dicycloplatin）等。除此之外，具有雙核結(jié)構(gòu)的以及三核結(jié)構(gòu)的Pt(II)藥物也受到關(guān)注；其中，具有3個正電荷的三核Pt(II)配位離子BBR3464已進入II期臨床實驗。Pt(II)藥物的藥理活性通常與水解動力學(xué)密切相關(guān)。以順鉑為例，具有正電荷的水解產(chǎn)物[Pt(NH₃)₂(H₂O)Cl]⁺以及[Pt(NH₃)₂(H₂O)₂]²⁺與DNA的反應(yīng)活性遠高于未水解的順鉑Pt(NH₃)₂Cl₂。

Pt(IV)抗癌藥的配位構(gòu)型為八面體，分子結(jié)構(gòu)中包括6個配位基團，使得藥物設(shè)計具有較大的靈活性，被認(rèn)為是應(yīng)用前景廣闊的新型抗癌藥。如圖1所示，進入臨床實驗的Pt(IV)抗癌藥包括1.異丙鉑（Iproplatin）、2.奧馬鉑（Ormaplatin）、3.賽特鉑（Satraplatin）以及4.LA-12。這些藥物的分子結(jié)構(gòu)中均包含兩個相鄰的Pt-N配位鍵。Pt-N鍵的鍵能較強，通常將包含兩個Pt-N鍵的平面作為水平面，此水平面上下兩側(cè)的配體稱為軸向配體。

Pt(IV)抗癌藥直接與DNA發(fā)生取代反應(yīng)的活性通常較低，需在生理環(huán)境中與抗壞血酸等還原性物種反應(yīng)，失去兩個軸向配體，生成Pt(II)物種，再通過水解發(fā)揮抗癌活性。其中，軸向配體與Pt⁴⁺的鍵合強度顯著影響Pt(IV)抗癌藥還原為Pt(II)物種的反應(yīng)活性。

奧馬鉑和異丙鉑的軸向配體分別為兩個與Pt⁴⁺鍵合較弱的Cl^-和OH^-，這兩種藥物分別在臨床實驗的I期和III期階段被淘汰。賽特鉑與LA-12的結(jié)構(gòu)相似，兩個軸向配體均為與Pt⁴⁺鍵合較強的OAc^-；處于水平面的配體中均包含兩個順式的Cl^-和一個NH₃，區(qū)別在于另一個配體分別為環(huán)己胺和金剛胺（三環(huán)癸胺）。LA-12進入臨床實驗較晚，相關(guān)數(shù)據(jù)較為有限。賽特鉑是進入臨床治療的首例口服Pt(IV)抗癌藥，無神經(jīng)毒性和腎毒性。抗壞血酸（Vc）是生理環(huán)境中重要的還原性物種，但生理環(huán)境中廣泛存在的還原型谷胱甘肽（GSH）會抑制賽特鉑與抗壞血酸之間氧化還原反應(yīng)。這可歸因于抗壞血酸與賽特鉑之間的氧化還原反應(yīng)涉及到生成抗壞血酸自由基的步驟，而GSH具有清除自由基的功能，可導(dǎo)致抗壞血酸自由基濃度降低。另一方面，GSH自身還原賽特鉑的活性也不高。因此，與順鉑相比，賽特鉑的藥理活性尚有較大差距。