[發明專利]一種巴柳氮鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201410148619.7
• 申請日: 2014-04-14
• 公開（公告）號: CN104974061B
• 公開（公告）日: 2017-11-14
• 發明（設計）人: 賈衛茹;趙鑫;張勇;吳云飛;周陽
• 申請（專利權）人: 遼寧省藥物研究院
• 主分類號: C07C245/08
• 分類號: C07C245/08;C07C237/36;C07C231/12
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司11223
• 代理人: 另婧

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種巴柳氮鈉的制備方法。

背景技術

巴柳氮鈉（Balsalazide disodium），別名：巴柳氮二鈉；學名：5-[4-[[(2-羧乙基)氨甲?；鵠苯偶氮基]水楊酸二鈉鹽二水合物，分子式C₁₇H₁₃N₃Na₂O₆·2H₂O，分子量：437.31，CAS號：150399-21-6，結構式為如下：

巴柳氮鈉是由瑞典的阿斯特拉公司首先開發研制成功的，1997年在英國首次上市，目前在英國﹑意大利﹑奧地利﹑比利時﹑丹麥及盧森堡等國家廣泛應用。它與同類藥相比，具有起效快、療效好、副作用少等特點。

巴柳氮鈉是5-氨基水楊酸類化合物，屬于5-氨基水楊酸的藥物前體制劑，口服后以原形進入結腸，在結腸經細菌酶作用，將偶氮鍵斷裂，在炎癥部位釋放出5-氨基水楊酸和惰性載體。這樣就保證了5-氨基水楊酸在結腸中有較高濃度，且僅有20%通過腸黏膜被吸收到體內，大部分最后由糞便排出。惰性載體基本無毒副作用。由于惰性載體的保護作用，巴柳氮鈉在胃腸道上部基本不分解，也不吸收，而且在結腸中釋放出的5-氨基水楊酸可經快速循環清除，因而比直接口服5-氨基水楊酸的吸收量大大降低，不良反應也大幅度降低。

另外，與柳氮磺胺吡啶相比，由于柳氮磺胺吡啶在胃腸道上部有一定量的分解和吸收，在結腸中釋放出的磺胺吡啶也有一定毒副作用，因而比巴柳氮鈉的副作用要大得多?？傊捎诎土c的作用機理更先進，藥物的定向作用更強，因而較柳氮磺胺吡啶或其它5—氨基水楊酸衍生物，潰瘍性結腸炎患者的耐受性大大提高，可以大劑量和較長期的服用，使藥效更顯著。該藥的研制成功填補了我國的空白。

巴柳氮鈉原料目前市場需求量很大，但巴柳氮鈉原料的合成工藝目前國內采用高溫高壓的加氫反應，成本高，操作的危險性大，環境的污染大，對巴柳氮鈉原料合成工藝的改進是當前亟待解決的問題。

東華大學的蘇麗、朱泉等（蘇麗.巴柳氮鈉合成的研究[D]上海：東華大學紡織化纖與染整工程，2005）對巴柳氮鈉的合成進行了研究，以對硝基苯甲酰氯和β-丙氨酸為起始原料，經N-酰化、還原、重氮化、偶合和成鹽五步反應合成巴柳氮鈉，經過五步反應，得到巴柳氮鈉的收率為67.9%。在還原反應中，用水合肼還原對硝基苯甲酰-β-丙氨酸，采用催化轉移氫化還原方法，以水合肼為氫給予體，以FeCl₃·6H₂O/活性炭為催化劑，以乙醇為溶劑，制得對氨基苯甲酰-β-丙氨酸。

該方法中的還原反應步驟雖然代替了高溫高壓的加氫反應方法，降低了操作的危險性，但是該方法使用了FeCl₃·6H₂O/活性炭為催化劑，催化劑的有效成分是FeCl₃·6H₂O，活性炭的作用是作為FeCl₃·6H₂O的載體，但是，活性炭的吸附性很大，反應產物也會吸附在活性炭上，難以分離，致使收率下降，且添加活性炭也增加了生產成本；該方法是在乙醇回流溫度下進行，反應時間為4小時，反應溫度較高，反應時間也較長。

發明內容

為克服現有技術的缺陷，本發明提供一種改進的巴柳氮鈉的制備方法，該制備方法條件溫和，無高溫、高壓反應，收率較高，所需設備簡單，適合于工業化生產，替代了原工藝中價格昂貴的鈀/碳催化劑，從而極大地提高了操作安全性、降低了合成成本，降低環境污染。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種巴柳氮鈉的制備方法，該方法包括如下步驟：

1）以對硝基苯甲酰氯為原料，在NaOH水溶液中與β-丙氨酸反應得到對硝基苯甲?；?β-丙氨酸；

2）以水合肼為還原劑，FeCl₃·6H₂O為催化劑，水為溶劑，對步驟1）所得的對硝基苯甲?；?β-丙氨酸進行還原反應得到對氨基苯甲?；?β-丙氨酸；

3）將步驟2）所得的對氨基苯甲酰基-β-丙氨酸進行重氮化反應和偶合反應得到巴柳氮酸；

4）將步驟3）所得的巴柳氮酸進行成鹽反應得到巴柳氮鈉。