[發明專利]替格瑞洛口服納米組合物

在審

• 申請號: 201410148221.3
• 申請日: 2014-04-04
• 公開（公告）號: CN104971070A
• 公開（公告）日: 2015-10-14
• 發明（設計）人: 李馨儒;劉艷;從雙晨;陳蒙蒙
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/616
• 分類號: A61K31/616;A61K9/14;A61P9/10;B82Y30/00;A61K31/519
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技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種替格瑞洛的口服納米組合物及其制備方法。即通過制備替格瑞洛的固體納米制劑，來提高替格瑞洛的溶解度、穩定性和生物利用度。?

背景技術：

急性冠狀動脈綜合征(acute?coronary?syndromes，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，是一種常見的嚴重的心血管疾病，是冠心病的一種嚴重類型。ACS包括急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不穩定型心絞痛(UA)。抗血栓形成藥在ACS治療中發揮著重要作用。臨床使用的抗血栓形成藥按其作用機制可分為抗凝血藥、抗血小板藥及溶栓藥。其中的抗血小板藥又可分為環氧化酶抑制劑、ADP(P2Y12)受體拮抗劑、GP?IIb/IIIa受體拮抗劑等。?

替格瑞洛是第一個可逆結合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷(ADP?P2Y12)受體拮抗劑，在結構上屬于噻吩并吡啶類藥物，其化學名為(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1，2-二醇，具有如下所示的結構式。?

替格瑞洛最早由英國阿斯利康公司研制開發，2011年被FDA批準用于急性冠脈綜合征的治療。上市后，臨床療效良好，先后被歐洲心臟病學會指南、美國心臟病學會指南和美國心臟協會指南等推薦用于ACS的治療。2012年12月，替格瑞洛獲準在中國正式上市。在替格瑞洛使用說明書中規定，除非有明確禁忌，本品應與阿司匹林聯合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75-100mg。?

由于替格瑞洛屬于生物藥劑學分類系統(BCS)IV類藥物，其溶解度和滲透性都很低，口服生物利用度低，使得其臨床給藥劑量較大(FDA批準的規格為90mg/片)。而且，雖已采用了如此高的劑量，由于其溶解性和滲透性低，生物利用度低，吸收不完全，個體差異大，很可能因血藥濃度過低導致給藥方案失敗，或血藥濃度過高而產生嚴重不良反應。為降低替格瑞洛的口服給藥劑量，以減少不良反應的發生，并大大減輕患者負擔，本發明采用自微乳化技術，提供了一種在水性環境中溶解度高，吸收良好的替格瑞洛新劑型。由于現有技術的普通微乳液穩定性差，服用不便以及需要大量的表面活性劑帶來的毒副作用，本發明為提高藥物口服適應性及穩定性，采用了調節乳化劑和油相配比以及通過冷凍干燥、噴霧干燥等手段制備了替格瑞洛的固體納米組合物。?

該納米組合物除上述優點外，還有劑量準確、服用方便、制備簡單、性質穩定、適合于工業化大規模生產等特點，臨床應用前景廣闊。該組合物相對于普通微乳液有較高的物理化學穩定性，減少了毒副作用，降低了刺激性，提高了用藥順應性，彌補了現有制劑的缺點。本發明可以增加微乳的穩定性并大大減少表面活性劑的用量，同時提高替格瑞洛的生物利用度。?

發明內容：

本發明的目的是：提供一種穩定性好、生物利用度高、能夠有效治療急性冠脈綜合征(ACS)的替格瑞洛口服納米組合物及其制備方法。?

為實現上述目的，本發明的技術方案是：替格瑞洛口服納米組合物，其特征是：所述組合物由替格瑞洛、阿司匹林和輔料組成。?

以下為上述技術方案的進一步闡述：?

所述輔料包括以下組分：?

油相、乳化劑、助乳化劑、固體吸附劑。?

所述油相為以下成分中的一種或兩種：肉豆蔻酸異丙酯，亞油酸乙酯，中鏈油甘油三酯，長鏈油甘油三酯；?

所述乳化劑為以下成分中的一種或兩種：聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸酯，油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80；?

所述助乳化劑選自丙二醇、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、二乙二醇單乙基醚、乙醇，或其中兩種或兩種以上的混合物；?

所述固體吸附劑選自：微晶纖維素、微粉硅膠、普朗尼克、羥丙基甲基纖維素、右旋糖酐70，或其中兩種或兩種以上的混合物。?