[發明專利]可還原降解的兩親嵌段共聚物及其制備和作為藥物載體的應用

有效

• 申請號: 201410145954.1
• 申請日: 2014-04-11
• 公開（公告）號: CN103923281A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 袁建超;慕燕瓊;趙杰;許衛兵;陳靜靜
• 申請（專利權）人: 西北師范大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;A61K47/32
• 代理公司: 甘肅省知識產權事務中心 62100
• 代理人: 張英荷

技術領域

本發明提供了一種可還原降解的兩親嵌段共聚物，屬于高分子化學和生物醫藥技術領域。本發明同時還涉及該共聚物作為藥物載體的應用。?

背景技術

在過去幾十年中，聚合物體系在藥物傳遞和基因載體方面的研究得到了快速的發展。特別是基于兩親性嵌段共聚物自組裝藥物載體，它由親水的殼和疏水的核組成，通過親水鏈和疏水鏈在分子作用力下自組裝形成的一種“核-殼”結構。聚合物藥物載體具有一些獨特的特性，如增強水溶解度，延長循環時間，提高在腫瘤部位的選擇性，減少對系統的毒副作用。但是，聚合物納米藥物載體也存在著不足，藥物到達腫瘤部位前釋放過快可導致毒副作用、減少靶部位的藥物濃度；釋放過慢則降低了藥物在靶部位的作用效果、增加了腫瘤細胞的耐藥性，因此藥物從藥物載體中的可控釋放成為此給藥系統的關鍵點。

二硫鍵是一種廣泛存在于生物體內的化學鍵，在蛋白質的結構穩定性方面有重要作用。它一個重要的特點是在還原性環境中，如NaBH₄、Zn、二硫蘇糖醇DTT、TCEP、谷胱甘肽GSH、三丁基磷等還原性物質存在條件下可以發生斷裂成為兩個巰基?；诙蜴I的這一特點，將二硫鍵引入到聚合物藥物載體當中，可以廣泛地用于制備高效傳遞及可控釋放的生物醫學材料。?

發明內容

本發明的目的是提供一種可還原降解的兩親嵌段共聚物。

本發明的另一目的是提供一種上述可還原降解的兩親嵌段共聚物的制備方法。

本發明還有一個目的，就是提供上述可還原降解的兩親嵌段共聚物作為藥物載體的應用。

（一）可還原降解兩親嵌段共聚物

本發明可還原降解的兩親嵌段共聚物，是將熒光劑羅丹明B酯化接枝到二硫鍵單體上，通過RAFT聚合連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上形成的生物相容良好的兩親嵌段共聚物。其具體制備方法如下：

（1）二硫鍵單體的制備：以四氫呋喃為溶劑，三乙胺為縛酸劑，將2,2-二硫乙醇與甲基丙烯酰氯于-5～5℃下反應1.5～2小時，室溫靜置8～12小時（過夜）；過濾，固體產物用二氯甲烷溶解然后依次用鹽酸溶液、碳酸氫鈉溶液、高純水洗滌濾液，無水硫酸鎂干燥有機層，得到二硫鍵單體；其結構式為：

?????????????????????????????????????????????????

所述2,2-二硫乙醇與甲基丙烯酰氯的摩爾比為1:1.5～1:2.0；2,2-二硫乙醇與三乙胺的摩爾比為1:1.5～1:2.0。

（2）接枝羅丹明B二硫鍵單體的合成：以二氯甲烷為溶劑，4-二甲氨基吡啶為催化劑，N-羥基琥珀酰亞胺和N,N-二環己基碳二亞胺為交聯劑，使二硫鍵單體與羅丹明B于-5～5℃反應1.5～2?h；然后于30～40℃下反應18～24?h；反應結束后濾除生成的鹽，用二氯甲烷萃取；蒸干溶劑，石油醚沉淀，得到接枝羅丹明B二硫鍵單體；其結構式為：

上述二硫鍵單體與羅丹明B的摩爾比為1:1.5～1:2；二硫鍵單體與催化劑4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1:2.5～1:5；二硫鍵單體與交聯劑N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:2.5～1:5；二硫鍵單體與交聯劑N,N-二環己基碳二亞胺的摩爾比為1:2.5～1:5。

（3）中間共聚體的制備：將RAFT試劑和接枝羅丹明B二硫鍵單體用DMSO加熱溶解，加入偶氮二異丁腈?(AIBN)，氮氣保護下于50～55℃左右反應20～24?h；石油醚沉淀，用分子量為3000的超濾濃縮離心管進行離心，除去小分子，中間共聚體。其結構式為：

RAFT試劑選用?S,S-二(α,αˊ甲基-α乙酸)三硫代碳酸醋(TTC1)，可直接從市場上購買得到。RAFT試劑TTC1與接枝羅丹明B二硫鍵單體的投料摩爾比為：1:10～1:20。所述引發劑偶氮二異丁腈的用量為RAFT試劑與接枝羅丹明B二硫鍵單體總質量的5%～10%。