[發明專利]一種替諾福韋酯晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201410145404.X
• 申請日: 2014-04-11
• 公開（公告）號: CN104974188B
• 公開（公告）日: 2019-01-08
• 發明（設計）人: 葉美其;徐建康;吳昊;陳林國;葉愷
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及醫藥化工技術領域，具體涉及一種替諾福韋酯晶型及其制備方法，所述的替諾福韋酯在衍射角2θ為7.3±0.2°,12.9±0.2°,14.4±0.2°,17.9±0.2°,19.1±0.2°,20.8±0.2°,22.9±0.2°處有特征峰。

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，具體涉及替諾福韋酯技術領域。

背景技術

替諾福韋酯（tenofovir disoproxil）化學名為(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二異丙氧羰氧基甲酯，與富馬酸成鹽制備得到富馬酸替諾福韋酯，商品名為韋瑞德（Viread），是由美國Gilead Sciences公司開發研制的一種強效核苷，替諾福韋酯其化學結構式如下：

該化合物的制備通常是以具有下列結構的化合物為原料，在堿存在下，例如三乙胺，與氯甲基-2-丙基碳酸進行反應得到；

例如美國專利US5935946采用該方法，但是其得到的替諾福韋酯均為油狀，大多路線在得到替諾福韋酯時就將其直接做成富馬酸鹽，并未對替諾福韋酯，因此，有些雜質很難從最終產物中分離除去。并且實驗中發現，替諾福韋酯在液態下不穩定，很容易轉化成單酯化合物，導致最終產物產率低。

后繼文獻對替諾福韋酯的傳統合成路線進行了改進，例如PCT專利申請WO2011111074和WO2012137227，中國專利申請CN102453055公布的合成方法中，在反應體系中加入相轉移催化劑四丁基溴化銨；但是經發明人重復后發現PCT專利申請WO2011111074和WO2012137227得到的替諾福韋酯仍然為油狀物形式；按照中國專利申請CN102453055公布的方法獲得的替諾福韋酯為無定型形式；本領域技術人員知曉無定型形式不穩定，容易包裹雜質。

PCT專利申請WO2008007392公開了一種替諾福韋酯的晶型形式，該晶型的獲得方式為用乙酸乙酯對獲得的油狀替諾福韋酯進行重結晶操作，加入環己烷析晶。

PCT專利申請WO2009130437公開了另外一種替諾福韋酯的晶型形式Form C，該晶型的獲得方式為將替諾福韋溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入三乙胺和氯甲基-2-丙基碳酸酯進行反應，反應完全后將反應液倒入氯化鈉、水和碎冰組成的混合溶液中進行淬滅，進一步處理后得到其所述的晶型Form C。

上述兩篇文獻報道的晶型克服了以往路線制備得到的替諾福韋酯不穩定，很容易轉化成單酯化合物，制備得到的最終產物產率低等問題，因此將替諾福韋酯制備生成晶型形式具有很高的應用價值。鑒于替諾福韋酯晶型良好的藥用前景有必要開發新的晶型形式。

發明內容

本發明的目的在于提供一種替諾福韋酯新的晶型形式及其制備方法，為了實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種替諾福韋酯晶型，在衍射角2θ為7.3±0.2°,12.9±0.2°,14.4±0.2°,17.9±0.2°,19.1±0.2°,20.8±0.2°,22.9±0.2°處有特征峰。

進一步地，一種替諾福韋酯晶型，在衍射角2θ為7.3±0.2°,8.0±0.2°,10.7±0.2°,12.9±0.2°,14.4±0.2°,16.1±0.2°,16.6±0.2°,17.6±0.2°,17.9±0.2°,19.1±0.2°,19.9±0.2°,20.8±0.2°,21.9±0.2°,22.4±0.2°,22.9±0.2°,24.3±0.2°,25.1±0.2°,26.6±0.2°,27.1±0.2°,27.6±0.2°,28.0±0.2°,28.6±0.2°,30.8±0.2°處有特征峰。

更進一步地，所述替諾福韋酯晶型具有圖1，圖2，圖3，圖4或圖5所述的X-射線粉末衍射圖譜。