[發(fā)明專利]一種基于二硫鍵還原響應(yīng)型可降解藥物載體及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410144592.4
• 申請(qǐng)日: 2014-04-11
• 公開（公告）號(hào): CN103965420A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁建超;陳靜靜;慕燕瓊;許衛(wèi)兵;趙杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西北師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C08F293/00
• 分類號(hào): C08F293/00;C08F220/58;C08G63/91;C08G63/08;A61K9/107;A61K47/32;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 甘肅省知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)中心 62100
• 代理人: 張英荷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于高分子化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種基于二硫鍵還原響應(yīng)型的可降解藥物載體；本發(fā)明同時(shí)還涉及該藥物載體的制備方法；本發(fā)明還涉及該載體對(duì)抗癌藥物5-氟尿嘧啶的緩釋作用及5-氟尿嘧啶載藥膠束的制備。

背景技術(shù)

藥物控釋載體可有效控制藥物治療劑量和藥物在體內(nèi)病灶部位的選擇性釋放，具有毒副作用低、給藥劑量小、良好生物利用度、穩(wěn)定性、更長(zhǎng)的半衰期等特點(diǎn)。還原響應(yīng)型藥物載體以其高效快速釋放藥物、毒副作用小、可生物降解的優(yōu)良特性，逐漸成為藥物載體領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也是最具臨床應(yīng)用潛力的智能藥物載體之一。

5-氟尿嘧啶（5-FU）抗癌譜較廣，可用于治療消化道腫瘤、乳腺癌、皮膚癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及卵巢癌等。5-FU已應(yīng)用于對(duì)鉑類及紫杉醇類耐藥的晚期復(fù)發(fā)卵巢癌的治療中，多為聯(lián)合其他抗腫瘤藥物或制備成 5-FU 緩釋劑局部給藥。5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP ），而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP ）甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP），從而影響 DNA 的合成。此外，5-FU 在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為 5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝產(chǎn)物形式摻入 RNA 中干擾蛋白質(zhì)的合成，故對(duì)其他各期細(xì)胞也有作用。

二硫鍵具有如下特點(diǎn)：在人體的正常體溫、pH 和氧化等環(huán)境下非常穩(wěn)定，在一定量的谷胱甘肽（GSH）還原酶或二硫蘇糖醇（DTT）等還原劑存在下被還原生成巰基。細(xì)胞內(nèi)外恰好存在氧化還原電位，細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽濃度（0.5～10 毫摩爾每升）是細(xì)胞外谷胱甘肽濃度（2～20微摩爾每升）的200倍以上，細(xì)胞外的谷胱甘肽濃度不足以還原二硫鍵。另外，腫瘤組織細(xì)胞比正常組織細(xì)胞缺氧，更具有還原性環(huán)境。因此，含有二硫鍵的藥物和載體通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入靶細(xì)胞后被 GSH 還原，即二硫鍵斷裂生成巰基，從而有效快速地釋放藥物，并擴(kuò)散到細(xì)胞核等殺死癌細(xì)胞。

載體材料聚己內(nèi)酯(PCL)可生物降解，N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）具有良好的生物相容性，對(duì)細(xì)胞毒副作用小，輸送藥物至靶細(xì)胞后便可分解或經(jīng)其他組織代謝排出體外，是理想的藥物載體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是利用聚己內(nèi)酯和二硫鍵的特點(diǎn)，提供一種基于二硫鍵還原響應(yīng)型藥物載體。

本發(fā)明的另一目的是提供一種基于二硫鍵還原響應(yīng)型藥物載體的制備方法。

本發(fā)明還有一個(gè)目的，就是提供一種5-氟尿嘧啶載藥膠束的制備方法。

一、基于二硫鍵還原響應(yīng)型可將降解的藥物載體

本發(fā)明基于二硫鍵還原響應(yīng)型可將降解的藥物載體，是將聚己內(nèi)酯和N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺通過RAFT聚合而形成的一種嵌段共聚物。其結(jié)構(gòu)式如下：

式中，m=46～56 mol%，n=44～54 mol%；數(shù)均分子量M_n= 12900～13700 g/mol，M_w/M_n=1.18～1.23。

本發(fā)明的嵌段共聚物，由兩個(gè)功能部分組成：（1）聚HPMA親水段為聚合物納米粒子的殼層；（2）含有二硫鍵的聚己內(nèi)酯作為疏水部分構(gòu)成可還原降解的核層。這種嵌段聚合物在水中能自組裝形成膠束，通過物理包埋作用將藥物分子（如5-氟尿嘧啶）載入載體納米粒子的核層，大幅提高藥物溶解度，延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，血管滲透性增強(qiáng)效應(yīng)（即EPR效應(yīng)增強(qiáng)）被動(dòng)靶向至腫瘤組織，二硫鍵在還原環(huán)境的細(xì)胞內(nèi)斷裂而降藥物釋放于靶點(diǎn)部位，減少副作用，改善藥物生物利用度。而且高分子載體HPMA和聚己內(nèi)酯PCL也降低了抗癌藥物的毒性，同時(shí)體現(xiàn)出良好的生物相性和可降解性，從而減少了對(duì)正常組織的傷害，是一種具有應(yīng)用前景的納米藥物載體。

本發(fā)明基于二硫鍵還原響應(yīng)型藥物載體的制備方法，包括以下工藝步驟：

（1）聚己內(nèi)酯（PCL-SS-PCL）的制備：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以甲苯為溶劑，鋅酸亞錫為催化劑，ε-己內(nèi)酯與雙（2 - 羥基乙基）二硫醚以54:1～ 60:1的摩爾比，于 100～ 110℃下聚合18～ 24小時(shí)；聚合反應(yīng)完后用二氯甲烷稀釋、甲醇沉淀，過濾，洗滌，干燥即得；其結(jié)構(gòu)式為：

所述催化劑鋅酸亞錫的用量是ε-己內(nèi)酯質(zhì)量的1～ 2%。