[發(fā)明專利]一種基于二硫鍵還原響應(yīng)型可降解藥物載體及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410144592.4
• 申請(qǐng)日: 2014-04-11
• 公開（公告）號(hào): CN103965420A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁建超;陳靜靜;慕燕瓊;許衛(wèi)兵;趙杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西北師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C08F293/00
• 分類號(hào): C08F293/00;C08F220/58;C08G63/91;C08G63/08;A61K9/107;A61K47/32;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 甘肅省知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)中心 62100
• 代理人: 張英荷

1.一種基于二硫鍵還原響應(yīng)型藥物載體，是將聚己內(nèi)酯和N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺通過RAFT聚合而形成的嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)如下：

式中，m=46～56 mol%，n=44～54 mol%。

2.如權(quán)利要求1所述基于二硫鍵還原響應(yīng)的藥物載體的制備方法，包括以下工藝步驟：

（1）聚己內(nèi)酯的制備：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以甲苯為溶劑，鋅酸亞錫為催化劑，ε-己內(nèi)酯與雙（2 - 羥基乙基）二硫醚以54:1～ 60:1的摩爾比，于100～ 110℃下聚合18～ 24小時(shí)；聚合反應(yīng)完后用二氯甲烷稀釋、甲醇沉淀，過濾，洗滌，干燥即得；

（2）聚己內(nèi)酯大分子RAFT試劑的制備：以二氯甲烷為溶劑，使聚己內(nèi)酯、2-(十二烷硫基硫羰基硫基)-2-甲基丙酸、4-(二甲基氨基)吡啶和N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺，在室溫下避光攪拌反應(yīng)24～ 48小時(shí)；過濾除去副產(chǎn)物二環(huán)己基脲，濾液濃縮后用甲醇沉淀，過濾、真空干燥，即得產(chǎn)物；

（3）目標(biāo)嵌段共聚物的制備：氮?dú)鈿夥障拢訲HF為溶劑， 偶氮二異丁腈為引發(fā)劑， 聚己內(nèi)酯大分子RAFT試劑與N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺進(jìn)行RAFT反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用正己烷沉淀，過濾，再用無水甲醇溶解沉淀物，然后用分子量為3000的超濾濃縮離心管離心，除去小分子即得目標(biāo)嵌段共聚物。

3.如權(quán)利要求2所述基于二硫鍵還原響應(yīng)的藥物載體的制備方法，其特征在于：步驟（1）所述催化劑鋅酸亞錫的用量是ε-己內(nèi)酯質(zhì)量的1～ 2%。

4.如權(quán)利要求2所述基于二硫鍵還原響應(yīng)的藥物載體的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述聚己內(nèi)酯、2-(十二烷硫基硫羰基硫基)-2-甲基丙酸、4-(二甲基氨基)吡啶和N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺的摩爾比是1:4:1:4.8～ 1:6:2:8。

5.如權(quán)利要求2所述基于二硫鍵還原響應(yīng)的藥物載體的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，聚己內(nèi)酯大分子RAFT試劑與N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺的摩爾比為1:40～ 1:60。

6.如權(quán)利要求2所述基于二硫鍵還原響應(yīng)的藥物載體的制備方法，其特征在于：步驟（3）中， RAFT聚合反應(yīng)的溫度為50～ 60℃，反應(yīng)時(shí)間為16～ 24小時(shí)。

7.如權(quán)利要求2所述基于二硫鍵還原響應(yīng)的藥物載體的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，引發(fā)劑偶氮二異丁腈的用量為N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺摩爾量的0.5～ 1%。

8.利用如權(quán)利要求1所述基于二硫鍵還原響應(yīng)的藥物載體制備5-氟尿嘧啶載藥膠束的方法，將基于二硫鍵還原響應(yīng)的藥物載體和5-氟尿嘧啶充分溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在劇烈攪拌下緩慢滴加至磷酸緩沖液中，繼續(xù)攪拌10～ 12小時(shí)，然后在磷酸緩沖液中透析24～ 48小時(shí)，得 到 載 藥 膠 束 溶 液。

9.如權(quán)利要求8所述制備5-氟尿嘧啶載藥膠束的方法，其特征在于：聚合物與5-氟尿嘧啶的投料質(zhì)量比為1:1～ 1:2。