[發(fā)明專利]鹽酸芐絲肼的中間體的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410144012.1
• 申請日: 2014-04-11
• 公開（公告）號(hào): CN103951587A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 熊慶生;徐春柳;黃利溢;滕燕娟
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江耐司康藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C251/86
• 分類號(hào): C07C251/86;C07C249/16
• 代理公司: 北京聯(lián)瑞聯(lián)豐知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11411
• 代理人: 高文迪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是指一種鹽酸芐絲肼的中間體的合成方法。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于鹽酸芐絲肼的中間體的合成方法，如下：

1、絲氨酸甲酯的合成：

絲氨酸甲酯的反應(yīng)結(jié)束，現(xiàn)有工藝是將反應(yīng)液濃縮后，然后加水和乙醇結(jié)晶

缺陷：生產(chǎn)周期長，收率低。

2、絲氨酸酰肼的合成：

現(xiàn)有工藝直接將絲氨酸甲酯溶解，然后加入大大過量的水合肼，保溫反應(yīng)，濃縮，醇類體系結(jié)晶。

缺陷：生產(chǎn)周期長，收率低。

3、鹽酸芐絲腙的合成：

現(xiàn)有工藝是絲氨酸酰肼和2,3,4-三羥基苯甲醛在水體系中反應(yīng)結(jié)晶，然后再醇類精制。

缺陷:生產(chǎn)周期長。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提出一種鹽酸芐絲肼的中間體的合成方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中生產(chǎn)周期長、收率低的問題。

本發(fā)明的合成路線如下：

本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種鹽酸芐絲肼的中間體的合成方法，包括如下步驟：

（a）以DL-絲氨酸和二氯亞砜為初始原料，反應(yīng)生成絲氨酸甲酯的鹽酸鹽，然后將反應(yīng)液直接濃縮至干，得到絲氨酸甲酯，甲醇溶解后用于步驟（b）反應(yīng)；

（b）將步驟（a）中所得的絲氨酸甲酯添加到水合肼中，反應(yīng)結(jié)束后，加入醇類，調(diào)pH結(jié)晶，得到絲氨酸酰肼；

（c）以步驟（b）得到的絲氨酸酰肼以及2,3,4-三羥基苯甲醛在甲醇體系反應(yīng)，即得鹽酸芐絲腙。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（a）的反應(yīng)溫度為5-15℃。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（b）的反應(yīng)溫度為20-30℃。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（b）的醇類為正丁醇、異丙醇或乙醇。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（b）使用鹽酸調(diào)節(jié)pH。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（b）結(jié)晶溫度為10-15℃。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（c）反應(yīng)溫度為50-55℃。

有益效果

（1）本發(fā)明步驟（a）不需要乙醇結(jié)晶工藝，直接濃縮至干，因此縮短了生產(chǎn)周期，提高了產(chǎn)品收率；同時(shí)此步驟反應(yīng)過程中的甲醇直接用于下一步反應(yīng)。避免了甲酯在結(jié)晶過程中的流失，提高了產(chǎn)品收率。

（2）本發(fā)明在絲氨酸酰肼的合成過程中，水合肼的用量少，降低成本，減少環(huán)境污染，環(huán)保；去除濃縮反應(yīng)液步驟，收率提高、質(zhì)量提高，生產(chǎn)周期短了近一半。

（3）本發(fā)明的鹽酸芐絲腙的制備是在甲醇體系中反應(yīng)，出來的產(chǎn)品后處理方便，且生產(chǎn)周期縮短到原先的五分之一。

具體實(shí)施方式

下面將對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

本發(fā)明起始主原料為DL-絲氨酸、二氯亞砜，反應(yīng)生成絲氨酸甲酯的鹽酸鹽，合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)很少，因?yàn)榻z氨酸的氨基已經(jīng)被質(zhì)子化，所以失去了親核能力，從而不進(jìn)攻羰基碳，基本不產(chǎn)生副產(chǎn)物。所以我們?nèi)コ爽F(xiàn)有工藝用乙醇結(jié)晶這部分，將絲氨酸甲酯反應(yīng)液濃縮至干，甲醇溶解后用于下一步反應(yīng)。這樣不但可以縮短生產(chǎn)周期，同時(shí)可將產(chǎn)品的收率提高20個(gè)百分點(diǎn)。絲氨酸甲酯溶解后，滴加到水合肼中，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入異丙醇，鹽酸調(diào)PH結(jié)晶。經(jīng)過系列的小試、中試以及生產(chǎn)驗(yàn)證，此次工藝改進(jìn)取得了比較理想的成績。首先，在第一步反應(yīng)中，我們?nèi)コ嗽に嚱Y(jié)晶這一步，用甲醇頂蒸后，盡可能把物料拉干，直接用于下一步反應(yīng)，這樣不但縮短了生產(chǎn)周期，同時(shí)也避免了甲酯在結(jié)晶過程中的流失，提高了產(chǎn)品收率。其次，在絲氨酸酰肼的合成中，我們大大減少了水合肼的用量，節(jié)約了水合肼原料的使用，降低了生產(chǎn)成本，也減少了對環(huán)境的污染。去除了濃縮反應(yīng)液這一步驟，直接在反應(yīng)結(jié)束后調(diào)酸析晶，這樣出來的產(chǎn)品收率比原工藝高出20%，且質(zhì)量也有所提高，生產(chǎn)周期縮短了近一半。最后，從生產(chǎn)成本上分析，工藝改進(jìn)后，產(chǎn)品成本下降了30%。鹽酸芐絲腙的制備，原先是在水的體系中進(jìn)行，現(xiàn)改成在甲醇體系中反應(yīng)，出來的產(chǎn)品容易烘干，而且也無需脫水、精制，可直接用于氫化。改進(jìn)后，在不影響收率和質(zhì)量的情況下，生產(chǎn)周期縮短到原先的五分之一。具體，詳見實(shí)施例描述。

實(shí)施例1

一種鹽酸芐絲肼的中間體的合成方法，包括如下步驟：