[發(fā)明專(zhuān)利]一種控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有關(guān)物質(zhì)含量的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410143751.9
• 申請(qǐng)日: 2014-04-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103932982A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐俊福;楊寅;鮑錫杰;董靜;朱勇
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇正大豐海制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K38/05;A61J3/00
• 代理公司: 南京蘇高專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 沈振濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有關(guān)物質(zhì)的方法。

背景技術(shù)

丙氨酰谷氨酰胺注射液為新型腸外營(yíng)養(yǎng)藥，有100ml：20g及50ml：10g兩種規(guī)格，具有相當(dāng)廣闊的市場(chǎng)前景，目前國(guó)內(nèi)雖然已有13家企業(yè)獲得了批準(zhǔn)文號(hào)，但僅有少數(shù)廠家能夠正式生產(chǎn)并銷(xiāo)售，其主要原因就是面臨一個(gè)共同的難題：滅菌后產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)高出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，即指標(biāo)不過(guò)關(guān)。根本原因就是藥液中唯一組分丙谷二肽受熱不穩(wěn)定，在高溫滅菌后產(chǎn)生多種副產(chǎn)物，特別是滅菌后未知雜質(zhì)總雜指標(biāo)超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。另外其中L-焦谷氨酰-L-丙氨酸指標(biāo)也已接近內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的上限。因此，在保證滅菌工藝不變的條件下，控制有關(guān)物質(zhì)指標(biāo)顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明目的在于提供一種控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有關(guān)物質(zhì)的方法，以解決滅菌后產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)過(guò)高的問(wèn)題。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供的一種控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有關(guān)物質(zhì)的方法，將丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.4-7.0，優(yōu)選5.8-7.0，更優(yōu)選6.5-7.0，115-121℃滅菌8-30min。

作為改進(jìn)，滅菌在水浴式滅菌柜中進(jìn)行，滅菌柜內(nèi)室壓力為0.1-0.3MPa。

作為另一種改進(jìn)，滅菌前還加入總質(zhì)量0.04-0.06%的活性炭攪拌10-20min后靜置5-15min。

作為另一種改進(jìn)，滅菌前還加入總質(zhì)量的0.006-0.010%的穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑為EDTA-2Na或亞硫酸氫鈉。

有益效果：本發(fā)明提供的控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有關(guān)物質(zhì)的方法通過(guò)控制注射液配制溫度、注射液的pH、滅菌溫度和時(shí)間等參數(shù)，特別發(fā)現(xiàn)在pH為6.5-7.0時(shí)，其有關(guān)物質(zhì)含量能夠大大降低，從而保證了丙氨酰谷氨酰胺注射液的質(zhì)量，該項(xiàng)工藝簡(jiǎn)單適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1條件考察

（1）考察丙氨酰谷氨酰胺注射液配制條件對(duì)丙氨酰谷氨酰胺注射液有關(guān)物質(zhì)的影響

配制3批次丙氨酰谷氨酰胺注射液，條件分別如下：

批次01：將丙氨酰谷氨酰胺加入55～65℃的注射用水溶解，配制過(guò)程中使用鹽酸與氫氧化鈉調(diào)節(jié)控制樣品的pH值為5.4-7.0；攪拌均勻后分裝；

批次02：將丙氨酰谷氨酰胺加入25～35℃的注射用水溶解，配制過(guò)程中使用鹽酸與氫氧化鈉調(diào)節(jié)控制樣品的pH值為5.4-7.0；攪拌均勻后分裝；

批次03：將丙氨酰谷氨酰胺加入25～35℃的注射用水溶解，配制過(guò)程中使用鹽酸與氫氧化鈉調(diào)節(jié)控制樣品的pH值為5.4-7.0，配制過(guò)程同時(shí)充氮保護(hù)；攪拌均勻后分裝；

將配制好的3批次丙氨酰谷氨酰胺注射液滅菌，條件如下：

115℃滅菌30min；空載；放置于滅菌柜熱點(diǎn)；升溫時(shí)間：14min；最小F0值：9.39；

滅菌后檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1氨酰谷氨酰胺注射液配制條件對(duì)丙氨酰谷氨酰胺注射液有關(guān)物質(zhì)的影響

X_MAX為其他未知雜質(zhì)最高含量；X_SUM為其他未知雜質(zhì)含量總和。

由表1可知，造成產(chǎn)品不合格的主要因素是未知雜質(zhì)總和超標(biāo)，L-焦谷氨酰-L-丙氨酸偏高；配制溫度對(duì)最終有關(guān)物質(zhì)的含量有一定影響；常規(guī)充氮對(duì)最終有關(guān)物質(zhì)的控制沒(méi)有影響。

（2）考察丙氨酰谷氨酰胺注射液配制過(guò)程中加入精制工藝對(duì)丙氨酰谷氨酰胺注射液有關(guān)物質(zhì)含量的影響

配制2批次丙氨酰谷氨酰胺注射液，條件分別如下：

批次04：將丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入總質(zhì)量0.05%的活性炭攪拌15min后靜置10min，配制過(guò)程中使用鹽酸與氫氧化鈉調(diào)節(jié)控制樣品的pH值為5.4-7.0；分裝；

批次05：將丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入總質(zhì)量0.05%的活性炭攪拌15min后靜置10min，配制過(guò)程中使用鹽酸與氫氧化鈉調(diào)節(jié)控制樣品的pH值為5.4-7.0，分裝；分裝時(shí)充氮保護(hù)使殘氧量控制在≤2.0%；

將配制好的2批次丙氨酰谷氨酰胺注射液滅菌，條件見(jiàn)表2。

表2批次04和批次05的滅菌條件

滅菌后檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3精制工藝對(duì)丙氨酰谷氨酰胺注射液有關(guān)物質(zhì)的影響