[發明專利]用于腹主動脈瘤治療的三唑并[4, 5-d]嘧啶化合物

在審

• 申請號: 201410139401.5
• 申請日: 2008-12-02
• 公開（公告）號: CN103919781A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: J-B.米切爾
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉辛;萬雪松

本申請是2008年12月2日提交的題為“用于腹主動脈瘤治療的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物”的國家申請號為200880118907.0(PCT／SE2008／051386)的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及某些P2Y₁₂受體(也稱為P_2T、P2Y_ADP或P2T_AC)拮抗劑在腹主動脈瘤治療或預防中的應用。

背景技術

腹主動脈瘤(AAA)是與年齡和性別高度相關的動脈粥樣硬化血栓形成性疾病的常見形式(Bengtsson?H等(1996)，AnnNYAcad?Sci800：1-24)。AAA病理學上涉及細胞外基質蛋白質水解(Michel?JB(2001)，Arterioscler?Thromb?Vase?Biol21：1389-1392)、平滑肌細胞(SMC)消失(Michel?JB(2003)，Arterioscler?Thromb?Vase?Biol23：2146-2154)、炎癥細胞浸潤以及細胞定殖和愈合的缺乏(Fontaine?V等(2004)，Am?J?Pathol164：2077-2087)。最近表明附壁血栓的動態生物學，包括血管腔纖維素生成(Touat?Z等(2006)，Am?JPathol168：1022-1030)以及近腔纖維蛋白溶解(Carrell?TW等(2006)，Vascular14：9-16；Fontaine?V等(2002)，Am?J?Pathol161：1701-1710)在AAA發展中起到十分重要的作用。在這一上下文中，活化的血小板聚集物和多形核白細胞(PMN)募集反應之間的相互作用(Sarda-Mantel?L等(2006)，Arterioscler?Thromb?Vasc?Biol26：2153-2159；Touat等，2006)在細胞愈合的缺乏中起到重要的作用(Fontaine?V等(2004)，Am?J?Pathol164：2077-2087)。

已經發現腺苷5′-二磷酸酯(ADP)作為關鍵的血栓形成介質在起作用。ADP-誘導的血小板聚集是由位于血小板膜的P2Y12受體亞型所介導的。P2Y12受體(別名P_2T、P2Y_ADP或P2T_AC)是最初參與介導血小板活化／聚集的G-蛋白偶聯受體。這一受體的藥理學特性已經，例如，在Humphries等(1994)，Br.J.Pharmacology,113，1057-1063，和Fagura等(1998)，Br.J.Pharmacology,124，157-164的參考文獻中被描述。已經顯示這一受體的拮抗劑相對于其它抗血栓藥提供了顯著改進(參見J.Med.Chem.(1999)42,213)。

國際專利申請WO99／05143概括地公開了一系列具有作為P_2T(別名P2Y₁₂、P2Y_ADP或P2T_AC)拮抗劑活性的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物。最近，新的一類直接(非前藥)P_2T受體拮抗劑已經被描述，它相對于其它抗血栓藥提供了顯著的改進。國際專利申請WO00／34283公開了包括式(I)化合物的新“直接”P_2T受體拮抗劑。三唑并(4,5-d)嘧啶化合物的結晶以及非結晶形式在WO01／92262中被公開。

附圖簡述

附圖1.通過化合物(A)治療對動脈瘤擴張的預防。在動脈瘤誘導后第10天(a)和第42天(b)外部動脈瘤直徑的測量。在對照組的(空心正方形)和化合物(A)-治療10天后(a)的(實心正方形)大鼠之間的外徑是類似的，但是在化合物(A)組治療42天后(b)是顯著降低的。(c)這兩組的動脈瘤直徑的增加在第10天時是類似的但是在第42天時在化合物(A)治療的鼠(實心柱)中有顯著減少。實際上，在介于第10和42天之間時沒有觀察到化合物(A)治療的小鼠動脈瘤直徑的增加。**，P<0.001。