[發(fā)明專利]藥物組合物及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410138770.2
• 申請(qǐng)日: 2014-04-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104971351A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 錢鋒;高金明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 清華大學(xué);德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心
• 主分類號(hào): A61K47/34
• 分類號(hào): A61K47/34;A61K31/352;A61K9/51;A61K9/107;A61K31/337
• 代理公司: 北京清亦華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及藥物組合物及其應(yīng)用，更具體地，涉及藥物組合物、藥物組合物在制備藥物中的用途和制備膠束的方法。

背景技術(shù)

β-拉帕醌（LPC）是一種新型的，有潛力的抗癌藥物，能夠引起多種癌細(xì)胞的凋亡，特別是對(duì)過(guò)表達(dá)醌氧化還原酶（NQO1）的癌細(xì)胞，例如乳腺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞及白血病細(xì)胞等，細(xì)胞凋亡效果尤其明顯。β-拉帕醌水溶性較差，在水中的溶解度只有0.038mg/ml，而其有效劑量較高（>500mg）。有研究發(fā)現(xiàn)，β-拉帕醌與羥丙基-β-環(huán)糊精(HPβ-CD)之間的絡(luò)合作用可以很大程度上提高其溶解度和生物利用度，但由于高劑量的羥丙基-β-環(huán)糊精(HPβ-CD)存在溶血副作用而無(wú)法在臨床上滿足β-拉帕醌的劑量需求。另外，β-拉帕醌與白蛋白的結(jié)合能力較弱，也無(wú)法像紫杉醇一樣形成白蛋白絡(luò)合物而有效應(yīng)用。

然而，關(guān)于β-拉帕醌的臨床研究仍有待深入，這就需要一種可用于臨床新型藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種能夠有效治療或預(yù)防癌癥的手段。

本發(fā)明是基于發(fā)明人的下列發(fā)現(xiàn)而完成的：目前，許多藥物在體內(nèi)的生物利用度不高，副作用大，其中一個(gè)重要原因是藥物的水溶性差，藥用劑量大，沒(méi)有靶向性作用，不能有效作用于病變位置，一些藥物還可能對(duì)人體正常組織造成傷害；有一些水溶性差的藥物也非常易于結(jié)晶，無(wú)法形成物理穩(wěn)定的藥物制劑。在研究中發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用聚合物膠束作為藥物載體，能夠有效增溶水溶性較差的藥物，但對(duì)于結(jié)晶速度過(guò)快的藥物，其會(huì)很快形成結(jié)晶而從膠束中逸出，無(wú)法形成穩(wěn)定的系統(tǒng)，進(jìn)而仍無(wú)法得到有效地應(yīng)用。經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)和艱苦的努力，發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，向易于結(jié)晶的藥物中添加合適的結(jié)晶抑制劑，能夠有效抑制藥物的結(jié)晶，使藥物形成穩(wěn)定的藥物制劑，提高藥物的利用率，使藥物在靶點(diǎn)位置緩慢釋放，進(jìn)而能夠更好的發(fā)揮藥效。

因而，在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該藥物組合物包含：活性成分；以及結(jié)晶抑制劑。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的藥物組合物中，結(jié)晶抑制劑能夠有效抑制活性成分的結(jié)晶，從而顯著提高活性成分的生物利用度。

根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的藥物組合物，還可以具有如下附加技術(shù)特征：

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述活性成分為結(jié)晶速度快的藥物分子。需要說(shuō)明的是，在本文中所使用的表達(dá)方式“結(jié)晶速度快的藥物分子”是指結(jié)晶能力為“I類”的藥物，即在DSC中熔融藥物在降溫過(guò)程中結(jié)晶，文獻(xiàn)參見(jiàn)“J.A.Baird,B.Van?Eerdenbrugh,and?L.S.Taylor.A?classification?system?to?assess?the?crystallization?tendency?of?organic?molecules?from?undercooled?melts.Journal?of?Pharmaceutical?Sciences.99:3787-3806(2010).”。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述活性成分為溶解度低的藥物分子。需要說(shuō)明的是，在本文中所使用的表達(dá)方式“溶解度低的藥物”是指藥物的使用劑量不能被臨床可接受體積的水溶液所溶解。比如，對(duì)于β-拉帕醌，其溶解度是0.38mg/mL，但是劑量大于500mg，水溶液制劑的體積太大，不能臨床實(shí)現(xiàn)。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述結(jié)晶抑制劑為可以抑制活性成分結(jié)晶，并且和活性成分有藥理學(xué)協(xié)同作用的藥物分子。需要說(shuō)明的是，在本文中所使用的表達(dá)方式“可以抑制活性成分結(jié)晶，并且和活性成分有藥理學(xué)協(xié)同作用的藥物分子”是指結(jié)晶抑制劑為和活性成分有較強(qiáng)物理相互作用，并且自身有較高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg（大于20℃）的物質(zhì)，其中，物理相互作用的定量衡量可以用弗洛里-哈金斯公式（Flory-Huggins?equation）相互作用參數(shù)x，用熔點(diǎn)降低的方法測(cè)得的結(jié)晶抑制劑和活性成分的相互作用參數(shù)x<0。