[發(fā)明專(zhuān)利]消旋卡多曲的新型給藥形式

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410136078.6
• 申請(qǐng)日: 2007-05-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103961328A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 讓-夏爾·施瓦茨;讓娜-瑪麗·勒孔特
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 生物計(jì)劃公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/28
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/28;A61K31/265;A61P1/12
• 代理公司: 隆天國(guó)際知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 72003
• 代理人: 王芝艷;吳小瑛

本申請(qǐng)為申請(qǐng)?zhí)枮?00780017609.8，申請(qǐng)日為2007年5月14日，發(fā)明名稱(chēng)為“消旋卡多曲的新型給藥形式”的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及消旋卡多曲(racecadotril)的新制劑、其制備方法及其在治療腹瀉中的用途。

消旋卡多曲或醋托啡烷(acetorphan)為芐基(RS)-2-[[2-[(乙酰硫（acetylsulphanyl）甲基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酸酯的消旋化合物。

其為強(qiáng)效腦啡肽酶抑制劑，通過(guò)保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免受降解而顯示出固有的腸分泌抑制作用。消旋卡多曲通過(guò)改善這些神經(jīng)肽在Δ鴉片受體的生物活性，減少了腸腔中的水電流量（hydroelectric flows），在多種起因的腹瀉疾病中水電流量都是增加的。消旋卡多曲的強(qiáng)效止瀉活性具有選擇性，其中特征為腹瀉和引起嚴(yán)重脫水的腸道分泌過(guò)多(或電解質(zhì)重吸收減少)現(xiàn)象大大地減少了，但并沒(méi)有改變其轉(zhuǎn)運(yùn)(Matheson A.J.&Noble S.,Drugs2000,59,829;Schwartz J.-C.,Int.Antimicrob.Agents,2000,14,81)，這是非常有利的。如已經(jīng)在大量臨床試驗(yàn)和在市場(chǎng)研究后所顯示的，在數(shù)百萬(wàn)患者使用后，該模式賦予消旋卡多曲特別有益的性質(zhì)，是其它止瀉藥所不具有的(Lecomte等人,Int.J.Antimicrob.Agents,2000,14,81)。

在臨床試驗(yàn)以及在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐中，消旋卡多曲通常以100mg膠囊給藥，每日服用三次，以確保全天不間斷地完全抑制靶向肽酶。盡管高度有效，該給藥方案沒(méi)有促進(jìn)患者對(duì)治療的遵從性，特別是對(duì)于不希望打斷他們習(xí)慣性職業(yè)作息的患者。因此，每日給藥兩次(b.i.d.)是優(yōu)選的。

因此，需要利用允許每日給藥兩次的消旋卡多曲制劑改善對(duì)治療的遵從性。

然而，因?yàn)橄ǘ嗲}（racecadotrilate）（其為前藥消旋卡多曲的生物活性代謝物）的半衰期僅僅為三至四小時(shí)，為了達(dá)到24小時(shí)抑制腦啡肽酶，必須增加活性成分的生物利用度。

該生物利用度可以利用不同的制劑調(diào)節(jié)。通常認(rèn)為片劑比膠囊差，膠囊是口服生物利用度最高的口服制劑。

與所有的預(yù)期相反，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)目的，本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)片劑形式的消旋卡多曲制劑能賦予活性成分較高的生物利用度，因此可以每日給藥兩次。

因此，與常規(guī)使用的每日給藥三次的膠囊相比，該制劑能夠24小時(shí)抑制靶酶和改善臨床效果。

根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)主題，本發(fā)明涉及消旋卡多曲片劑。

現(xiàn)有的消旋卡多曲似乎特別不適于制備成片劑。實(shí)際上，其由長(zhǎng)針狀組成的結(jié)晶形式及其在水中極低的溶解性使其難于直接壓片，而且，需要大量的消旋卡多曲，但為了增加片劑的可接受性和改善患者對(duì)治療的遵從性，通常小片劑(直徑至多為10至15mm)是適宜的。消旋卡多曲不溶于水，這使得通過(guò)片劑崩解來(lái)快速釋放分子更加困難。最后，由于分子中存在硫，消旋卡多曲具有苦味和使人不愉快的氣味；因此，需要獲得掩蔽苦味和氣味的片劑。

因此，對(duì)于易于大規(guī)模生產(chǎn)和患者完全可接受且有效的片劑形式的制劑而言，消旋卡多曲顯示出特別不利的性質(zhì)。盡管存在這些缺點(diǎn)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)某些包含消旋卡多曲的片劑可以滿(mǎn)足這些標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)第一個(gè)方案，本發(fā)明的消旋卡多曲片劑允許每日給藥兩次(b.i.d)。

根據(jù)另一個(gè)方案，本發(fā)明的消旋卡多曲片劑允許消旋卡多曲的給藥劑量為170至180mg每片，優(yōu)選約175mg每片。

根據(jù)另一個(gè)方案，本發(fā)明的消旋卡多曲片劑包括20wt%至50wt%的消旋卡多曲。

優(yōu)選地，所述片劑由包衣的片芯構(gòu)成，所述片芯含有消旋卡多曲。該片劑具有的重量為350至600mg。

所述片芯除了包含消旋卡多曲之外，還包含多種常規(guī)使用的賦形劑，比如：

-任選的一種或多種填充劑；例如乳糖一水合物，其允許片劑通過(guò)濕法制粒而制備，特別是“200目”或“110目”型乳糖，其具有定義的粒徑分布，或甚至是通過(guò)汽化干燥的粉末形式的型乳糖一水合物；另一種可能的填充劑為微晶纖維素(例如PH102型)。同樣可以使用甘露醇或山梨醇。作為填充劑，“200目”或“110目”型，特別是“110目”的乳糖一水合物，或型的乳糖一水合物是優(yōu)選的，或甚至是微晶纖維素(例如PH102型)。

-任選的一種或多種粘合劑，如羥丙基纖維素或聚維酮；優(yōu)選使用羥丙基纖維素，例如EF型，在顆粒和外相中使用；