[發(fā)明專利]合成β-支鏈α-氨基酯的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410135904.5
• 申請(qǐng)日: 2014-04-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104974001A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史一安;蘇寸香;謝穎;潘洪杰;劉懋;田華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C07B43/04
• 分類號(hào): C07B43/04;C07C227/04;C07C229/28;C07C229/08;C07C229/30;C07C229/32;C07D309/04;C07D335/02;C07D211/34;B01J31/02
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種合成β-支鏈α-氨基酯的方法。

背景技術(shù)

光活性β-支鏈α-氨基酸是一種在生物體、醫(yī)藥、有機(jī)合成等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價(jià)值的物質(zhì)。它們不僅是肽、蛋白質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單元，還是很多藥物的核心骨架。在有機(jī)化學(xué)中，β-支鏈α-氨基酸不僅可以作為重要的合成中間體，手性催化劑，也可以作為重要的手性配體。

目前工業(yè)上生產(chǎn)β-支鏈α-氨基酸的方法主要有拆分法、生物酶和化學(xué)酶催化法。拆分法容易造成原料的浪費(fèi)。對(duì)于酶催化法，由于酶的專一性使合成的β-支鏈α-氨基酸的種類受到限制。在有機(jī)合成中制備β-支鏈α-氨基酸的主要方法有亞胺的不對(duì)稱親核加成，烯胺的不對(duì)稱氫化等。人體內(nèi)β-支鏈α-氨基酸的合成是在維生素B6作用下，通過(guò)β-支鏈α-酮酸在特定轉(zhuǎn)氨酶催化的轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種合成β-支鏈α-氨基酯的方法。

本發(fā)明提供的制備式II所示β-支鏈α-氨基酯的方法，包括如下步驟：

1）在惰性氣氛中，將式I所示β-支鏈α-酮酸酯、式Ⅲ所示芐胺、催化劑和干燥劑于第一有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢過(guò)濾掉干燥劑，得到式IV所示化合物；

所述催化劑為式A或式B所示化合物；

所述式I、式II、式Ⅲ、式A和式B中，R均為-CHR¹₂、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、、C3-C9的烯基、4’-四氫吡喃基、4’-四氫硫代吡喃基、4’-哌啶基或3’-環(huán)戊烯基；

其中，R¹為甲基、乙基、丙基、烯丙基、噻吩、萘基或取代苯基；所述取代苯基中，取代位為鄰位、對(duì)位或間位，取代基為甲基、甲氧基、硝基、氰基、芐氧基、氟原子、氯原子或溴原子；

R²均為甲基、乙基、異丙基、正丁基或叔丁基；

R³均為乙基或乙烯基；

R⁴均為-OH、-NH₂或-OTf；

所述式Ⅲ中，X為苯環(huán)上鄰、間、對(duì)位任意位置的單取代或多取代，取代基選自氫原子、甲基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、硝基、三氟甲基和羥基中的至少一種；

2）將步驟1）所得式IV所示化合物溶于由第二有機(jī)溶劑和稀鹽酸組成的混合液中，進(jìn)行水解亞胺反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加水稀釋，用第三溶劑萃取，合并有機(jī)相，用稀鹽酸反萃合并后的有機(jī)相，合并水相，用固體無(wú)機(jī)堿調(diào)節(jié)所述水相為堿性后，用第四有機(jī)溶劑萃取水相，將所得有機(jī)相干燥，柱層析得到所述式II所示β-支鏈α-氨基酯。

上述方法的所述步驟1）中，所述式A所示化合物具體為如下式A-1至式A-5所示化合物中的任意一種：

所述式B所示化合物具體為式B-1所示化合物：

所述干燥劑為分子篩、硫酸鎂或硫酸鈉；

所述第一有機(jī)溶劑為甲苯、苯、異丙醇、二氯乙烷、二氧六環(huán)或乙腈；

所述式Ⅲ所示芐胺的投料摩爾用量為所述式I所示β-支鏈α-酮酸酯的1-3倍；

所述催化劑與式I所示β-支鏈α-酮酸酯的投料摩爾用量比為1：2～10；

所述反應(yīng)步驟中，時(shí)間為60～96小時(shí)，具體為72小時(shí)，溫度為25～100℃，具體為80℃。

所述步驟2）中，所述步驟2）中第二有機(jī)溶劑為甲苯、四氫呋喃、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈；

所述第三有機(jī)溶劑為正己烷或乙醚；

所述第四有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；

所述由第二有機(jī)溶劑和稀鹽酸組成的混合液中，第二有機(jī)溶劑和稀鹽酸的體積比為1：0.1-10，具體為1：1；

所述稀鹽酸的濃度均為0.5～3.0摩爾/升，具體為1、2或1-2摩爾/升；

所述固體無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉。

所述步驟2）水解亞胺反應(yīng)步驟中，溫度為室溫，時(shí)間為0.5-12小時(shí)，具體為1小時(shí)；

所述柱層析步驟中，裝柱溶劑為由體積比為1:100的三乙胺和乙酸乙酯組成的混合液；洗脫劑由體積比15-40：1的乙酸乙酯和甲醇組成的混合液；所用柱的填料為200-300目的硅膠，規(guī)格為直徑1cm×高15cm。

具體的，所述式II所示化合物為如下化合物中的任意一種：