[發(fā)明專利]一種胺亞甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物及其制備方法和應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410135755.2
• 申請日: 2014-04-04
• 公開（公告）號: CN103936682A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設計）人: 梁劍平;陶蕾;尚若鋒;趙鳳舞;王學紅;賈忠;郝寶成;劉宇;郭文柱;郭志廷
• 申請（專利權）人: 中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所
• 主分類號: C07D241/52
• 分類號: C07D241/52;A61P31/04
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

技術領域

本發(fā)明涉及一種喹喔啉類化合物及其制備方法，以及抗菌藥物中的應用。

背景技術

喹喔啉類-1,4-二氧化合物衍生物作為抗菌促生長添加劑具有毒性低、副作用小、劑量低、可較長時期應用于飼料中，為畜牧養(yǎng)殖業(yè)發(fā)揮了巨的作用。如卡巴多（Carbadox）、喹乙醇(Olaquindox)、痢菌凈（Maquindox）等對革蘭氏陰性菌、陽性菌都有較好活性，同時對氮有滯留作用和蛋白質同化作用，對改善飼料轉化率和促進生長有顯著效果。因此，廣泛用于各種動物飼料，主要用于促生長，提高飼料利用率和預防幼畜腹瀉，提高幼畜、禽的成活率，有時也用于治療禽霍亂、雞白痢，仔豬腹瀉等疾病。自1965年黎巴嫩貝魯特(Beirut)的Haddadin和Issidorides發(fā)表了Beirut反應第一篇文章以來,已有上百種應用Beirut反應合成的專利問世和合成不下一千種新的氮雜環(huán)化合物。但由于潛在的“三致”問題，各國對喹喔啉類藥物的安全應用進行了大量研究，相繼制定了嚴格的法規(guī)，對藥物生產、使用方法、使用量等作了嚴格的規(guī)定，并不斷的研究與開發(fā)新的畜禽專用代替品。事實上在過去50多年內，由于動物飼料應用喹喔啉類提高了生產效率，降低了畜產品，特別是肉的成本，改進了肉的衛(wèi)生性，給人類提供了大量廉價而優(yōu)質的畜產品。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是克服現有的缺陷，提供了一種新的具有藥用價值的喹喔啉類化合物——胺亞甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物；

本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法；

本發(fā)明的又一目的是提供上述化合物的應用。

本發(fā)明的目的通過以下技術方案來具體實現：

一種胺亞甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，其結構式如Ⅰ：

其中，

當時，為化合物a，該化合物名稱為：二甲胺亞甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物；

當時，為化合物b，該化合物名稱為：二乙胺亞甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物；

當時，為化合物c，該化合名稱物為：哌啶亞甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物。

一種胺亞甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物的制備方法為：乙酰甲喹與雙－（二甲胺）甲烷或雙－（二乙胺）甲烷或雙－（哌啶）甲烷發(fā)生曼尼希反應生成胺亞甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物。

優(yōu)選的，所述曼尼希反應的介質為酸性反應介質，吡啶作為反應溶劑。

優(yōu)選的，所述酸性介質采用加入濃鹽酸的方法得到，其中，所述乙酰甲喹：吡啶：雙－（二甲胺）甲烷：濃鹽酸（W∶V∶V）為4.4g：40mL：0.15mL：0.8mL。

優(yōu)選的，所述曼尼希反應的溫度控制在55℃，反應時間控制為2h。

作為上述方法的優(yōu)選方案，具體操作步驟如下：

精密稱取乙酰甲喹4.4g溶解于40ml吡啶中，加熱溶解，滴入雙－（二甲胺）甲烷或雙－（二乙胺）甲烷或雙－（哌啶）甲烷0.15mL和滴0.8mL濃HCl，攪拌；溫度控制在55℃，回流2小時反應結束，旋干溶劑，用飽和NaCl將濃縮液洗至分液漏斗，乙酸乙酯少量多次萃取，合并萃取液，放入無水Na2SO4干燥，抽慮，旋干，揮干溶劑，得粗產物，所得粗產物用硅膠柱分離，得到樹枝狀黃色晶體，即為終產物。

進一步優(yōu)選的，加熱溶解時，采用液體石蠟作為加熱介質。

所述雙－（二甲胺）甲烷或雙－（二乙胺）甲烷或雙－（哌啶）甲烷按照如下方法制備而成：

在冰水浴冷卻下，加入15ml37％的HCHO于反應瓶中，攪拌下，用滴液漏斗滴加含有0.37mol的二甲胺或二乙胺或哌啶的水溶液，滴加完畢后，室溫攪拌30min，然后加入固體NaOH至溶液形成兩相，分液漏斗分成兩層，用固體NaOH干燥，放置過濾，常壓蒸餾，收集83℃的餾分，即得。

所述乙酰甲喹按照如下方法制備而成：

向苯并呋咱中加過量乙酰丙酮18g，水浴溫熱至溶，振搖下加入三乙胺，再溫熱數分鐘，室溫下冷卻，放置，逐漸析出結晶，10h后析出大量的黃色結晶，抽濾，收集結晶，少量水洗滌，干燥，經無水乙醇重結晶，得鮮黃色針狀結晶，即乙酰甲喹。

哌啶亞甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物（c）作為治療細菌性疾病的獸藥的應用。

為了進一步說明本發(fā)明的實質，申請人對制備得到的二甲胺（二乙胺、哌啶）亞甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物進行了相關藥效試驗。

（一）、化合物a，b，c的體外抑菌試驗

1材料與方法